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91、神经源性尿道炎可选用哪些抗菌药物？如何使用？
答：控制排尿功能的中枢神经系统或周围神经受到损害而引起的膀胱尿道功能障碍称为神经源性膀胱，这类病人易发生尿道炎。残余尿量的增加和返流是尿道炎形成的主要原因。维持泌尿系统处于低压状态可防止尿路感染的发生。许多病人，尤其是脊髓损伤的病人会发生膀胱尿道返流、尿路扩张、肾盂积水。间断性的清洁导尿和抗感染治疗可有效降低返流的发生率。通常可选用的抗生素有阿莫西林、复方新诺明、呋喃坦啶、氟喹诺酮类药，都可在损伤急性期或早期预防感染，长期使用易诱导耐药菌的发生，因而主张短期用药。
92、根据药物透过血脑屏障的能力，哪些抗菌药物在脑脊液中的浓度较高，可用于中枢神经系统感染？
答：为有效控制脑膜炎症或脑脓肿等中枢神经系统感染，临床除了根据抗菌药物的抗菌谱或细菌药敏情况选用药物外，还应注意药物能否透过血脑屏障；易透过血脑屏障的药物有：氯霉素、磺胺药SD/TMP、甲硝唑、利福平、美洛西林、拉氧头孢、异烟肼、乙胺丁醇、吡嗪酰胺、氟胞嘧啶、氟康唑等，这类药物采用常规剂量给药，在脑脊液中也能达到有效杀菌浓度；脑膜炎症时，静脉给于较大剂量，脑脊液中可达到有效浓度的药物有：青霉素、氨苄西林、哌拉西林、头孢他啶、头孢曲松、头孢唑肟、头孢噻肟、头孢呋辛、氨曲南、美罗培南、四环素、磷霉素、环丙沙星、氧氟沙星等喹诺酮类药物；而链霉素、庆大霉素、妥布霉素、红霉素、苯唑西林、两性霉素Ｂ、酮康唑等则难以透过血脑屏障，这类药物全身给药对中枢神经系统感染无济于事，仅可作为辅助用药。而某些品种作鞘内或脑室内给药可发挥治疗效果，但用药剂量、浓度及给药速度均应严格规范。
93、新生隐球菌性脑膜炎如何治疗？
答：治疗隐球菌性脑膜炎，最佳治疗方案是两性霉素B从小剂量开始给药，逐渐增加至0.5～1.0mg/(kg.d)，总量为2～4ｇ,同时合用氟胞嘧啶，100～150mg/(kg.d)，分次给药，连用3月。必要时，同时两性霉素Ｂ鞘内给药，每次0.5～1.0 mg，与地塞米松合用，每周2～3次，病原菌消失后，减为每周1～2次，总量20 mg。氟康唑的毒性较低，而且口服与静脉给药的血药峰值浓度大致相当，如果在开始应用两性霉素B和氟胞嘧啶后2周，脑脊液中已找不到隐球菌，则可以改用氟康唑400~800mg/d口服(肾功能正常者)，仍须继续用药至少8周。口服维持剂量200mg/d可以预防复发。如果隐球菌性脑膜炎病情较轻(病人精神状态正常，脑脊液压力正常，隐球菌抗原＜1:1024)，可以应用氟康唑400mg/d口服，作为单药治疗，连用10~12周，但氟康唑单药治疗的疗效尚需进一步临床验证。
94、何谓抗生素后效应？有何临床意义？
答：抗生素后效应（PAE），是指抗菌药物全部清除后，细菌生长仍然受抑制，恢复对数生长的时间延迟。各种抗菌药物对细菌有程度不同的PAE，如氨基糖甙类与喹诺酮类对某些革兰阳性菌和阴性菌如金葡菌、绿脓杆菌、大肠杆菌的PＡＥ较明显，可长达数小时，碳青霉烯类及第四代头孢菌素对某些革兰阴性杆菌有中等程度的PAE，而青霉素类及第一、二、三代头孢菌类对革兰阴性菌则几乎不呈现PAE。抗生素后效应的临床意义在于可以依此合理设计给药方案，减少毒副反应。例如对免疫功能正常者，血药浓度并无必要始终维持在MIC或MBC之上。可根据血药浓度超过MIC或MBC时间加上PAE的持续时间来确定用药间隔。分次给药次数可适当减少，提高患者用药的依从性，过去临床为了维持稳定的血药浓度，常持续静脉滴注，这不仅病人难以接受，也给临床带来不便，根据抗生素后效应，可间歇静脉滴注给药，同样能达到甚至优于持续静脉滴注的疗效，其不良反应却有所降低。
95、 如何根据抗生素后效应，合理使用氨基糖苷类、喹诺酮类及大环内酯类抗生素？
答：上述几种抗菌药因PAE的不同，临床用药的剂量和方法有所不同。氨基糖苷类抗生素，以往一日分2次或3次给药已为临床广泛接受，因其抗菌活性属明显的剂量(浓度)依赖性，对大多数细菌又有较强的PAE，故目前主张1日1次给药法，既可提高疗效，又可降低肾毒性、耳毒性。大环内酯类药物，如阿齐霉素和红霉素对链球菌属比β-内酰胺类有更长的PAE，阿齐霉素对呼吸道致病菌如化脓性链球菌，肺炎球菌和流感嗜血杆菌的PAE为3 h，另外克拉霉素对结核杆菌的PAE为5.5～18h，所以临床上红霉素按1日2次静脉点滴，新型大环内酯类可1日1次静脉点滴。氟喹诺酮类药物的抗菌作用也呈浓度依赖性，对某些常见致病菌如金葡菌、大肠杆菌、绿脓杆菌等有明显的PAE，故静滴或口服用药的次数均可少于按半衰期推算的方案。
96、伊曲康唑的抗菌药理特点是什么？适应证是什么？
答：伊曲康唑是广谱抗真菌药，对浅部和深部真菌感染的不少真菌均有抗菌作用，其为高度脂溶性化合物，与食物同服可增加药物吸收，血清蛋白结合率极高，该药在组织内的浓度常高于血浓度，半衰期较长可达15～20小时。本药临床用于治疗地区流行性真菌病如：组织胞浆病、芽生菌病、球孢子菌病等疗效确切，但对条件致病菌引起的深部真菌感染的疗效还在进一步临床验证中。虽然对皮肤、粘膜念珠菌等浅部真菌感染也有良好疗效，但作为较新的品种，为保持其对深部真菌感染的良好疗效，不宜作为常规方案用于一般病例。
97、何谓中毒性休克综合征？其致病菌有哪些？如何进行抗菌治疗？
答：所谓中毒性休克综合征是一类起病急、进展迅速、以发热、皮疹、病后脱皮、脱屑、呕吐、低血压以及三个以上脏器功能受损为特征性表现的严重感染，有较高的死亡率。引起中毒性休克综合征主要病原菌有金黄色葡萄球菌和链球菌中的侵袭性A组链球菌。抗菌治疗是本病的关键，应尽早使用有效的抗生素，如有药敏结果，则按药敏结果用药。无药敏结果，应尽早开始经验性治疗，多采取联合用药，首选克林霉素，其次可选头孢菌素或红霉素。
98、真菌性尿路感染如何防治？
答：尿路真菌感染，以念珠菌感染最为常见，其次为曲菌，主要通过血行或上行两条途径引起感染。预防和治疗真菌性尿感的最好方法是去除易感因素。如避免长期使用广谱抗生素；积极控制糖尿病；解除尿路梗阻因素；尽量减少不必要的导尿或长期保留导尿管；增强抵抗力等。药物治疗方面，局部治疗：可经三通管注入两性霉素50mg/L冲洗膀胱，每日1次，连续7～10d。也可用制霉菌素20 ×106U/L,每6h 1次，直至尿中真菌转阴。全身治疗：选用氟康唑口服或静脉给药，每日200～400mg，连续10～14d，严重者可延长治疗至1个月，甚至更长时间。对于原发于播散性念珠菌感染的重症病例或其它抗真菌药效果不显著者，可用两性霉素B静滴。碱化尿液：如口服碳酸氢钠造成抑制真菌生长的环境。
99、什么叫峰浓度、谷浓度？哪些药物要做治疗药物监测（TDM）？
答：对连续给药的药物，给药后所达到的最高血药浓度为峰浓度，给药间期的最低血药浓度为谷浓度。治疗药物监测是通过测定病人治疗用药的血浓度或其他体液浓度，根据药动学原理和计算方法拟定最佳的个体化给药方案，以提高疗效、降低不良反应，从而达到有效安全治疗的目的。抗感染药物在下列情况下应进行治疗药物监测：1、毒性大的药物，如庆大霉素、妥布霉素、阿米卡星、链霉素等氨基糖苷类药，以及去甲万古霉素和万古霉素； 2、肾功能减退时易发生毒性反应者，如氟胞嘧啶、SMZ-TMP等；3、新生儿期使用易发生毒性反应者，如氯霉素；4、某些特殊部位的感染确定感染部位是否已达有效药物浓度，或浓度过高有可能导致毒性反应的发生，如测定青霉素的脑脊液浓度。
100、肝功能减退时如何合理使用抗菌药物？肾功能减退时如何合理使用抗菌药物？
答：肝功能减退时抗菌药物的选用和给药方案的制定应参考：肝功能减退对抗菌药物体内过程的影响程度，药物发生毒性反应的可能性。对主要由肝脏清除或代谢，肝功能减退时，药物清除减少，并可导致毒性反应发生的药物，肝病时应避免应用，属于这种情况的药有：四环素类、氯霉素、红霉素酯化物、利福平、异烟肼、两性霉素Ｂ、磺胺药、酮康唑、咪康唑、氨苄西林酯化物等。对主要由肝脏清除，肝功能减退时清除明显减少，但无明显毒性反应的药物如红霉素、林可霉素、克林霉素等可减量慎用。对经肝肾两种途径清除的药物，在肝功能严重减退时，可减量使用，如美洛西林、哌拉西林、头孢哌酮、头孢曲松、头孢噻肟等。对主要由肾排泄的药物，如青霉素、头孢唑啉、头孢他啶、万古霉素、多粘菌素以及氨基糖苷类抗菌药物剂量可不作调整。
肾功能减退时应根据患者的感染情况，病原菌对药物的敏感情况，尽量选用肾毒性低或无肾毒性的药物。不宜使用有严重肾毒性的抗菌药物，如四环素、萘啶酸、呋喃妥因等。应尽量避免使用有肾毒性的药物，必须使用时应根据肾功能减退程度调整给药剂量和方法，有条件的可在血药浓度监测下减量应用，如氨基糖苷类药、万古霉素、多粘菌素等。对无明显肾毒性或仅有轻度肾毒性，但主要经肾排泄的药物，应根据肾功能减退情况调整剂量使用，如青霉素、头孢他啶、头孢唑肟、头孢唑啉、头孢孟多、氧氟沙星、依诺沙星等。对主要由肝脏代谢或清除的药物，可以原剂量使用或剂量略减，如红霉素、利福平、美洛西林、头孢哌酮、头孢曲松等。
1.为什么说头孢曲松与舒巴坦等Beta-内酰胺酶抑制剂组成复方制剂是非科学的？
β-内酰胺酶抑制剂与β-内酰胺类抗生素组成复方制剂，组方的抗生素与β-内酰胺酶抑制剂在人体内的药代动力学特征应该基本吻合，如消除半衰期相近、分布相似、二者有效浓度能够共同维持足够的作用时间等，以保证其在体内的协同作用。
头孢曲松钠/舒巴坦钠注射剂违背了上述消除半衰期相近的要求。头孢曲松钠的消除半衰期为8.5h，而舒巴坦钠的消除半衰期为约1h。舒巴坦钠是一种不可逆竞争性β-内酰胺酶抑制剂，可抑制β-内酰胺酶Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ和Ⅴ等型酶对青霉素类、头孢菌素类药物的破坏，与药代动力学特征基本吻合的抗生素(如氨苄西林)组成复方制剂，不仅可以保护抗生素不受β-内酰胺酶的破坏，还能够增强药物对产生β-内酰胺酶细菌的敏感性。相反，舒巴坦钠与药代动力学特征相差太大的抗生素组方(如上述头孢曲松钠/舒巴坦钠注射剂)，不仅不能有效保护药物(头孢曲松钠)不被β-内酰胺酶破坏、增强药物疗效，还造成药物资源的浪费、增加患者负担。
2.非磺胺类药物与甲氧苄啶(TMP)组成复方制剂，为什么说其有违科学？
磺胺类药物通过竞争抑制二氢叶酸合成酶而妨碍二氢叶酸的合成，TMP则通过抑制二氢叶酸还原酶而阻碍四氢叶酸的合成，两者合用，可使细菌的叶酸代谢受到双重阻断，从而抗菌作用大幅提高。研究发现，磺胺甲恶唑(SMZ)的消除半衰期为8.5h，TMP的消除半衰期为9h，二者的药代动力学参数显示具有生物等效性，而不良反应并没有增加，因此，各国药物研发企业将这二者组成复方制剂，即复方磺胺甲恶唑，既达到了优势互补、增强疗效的作用，又扩大了临床应用范围、减少耐药菌的产生。
TMP一般不主张单独应用于治疗敏感细菌所致的感染，因为容易导致耐药菌株的产生。
但是，近几年来，先后出现了多种其它抗菌药物与TMP组成复方制剂的药物制剂。如磷霉素钙/TMP胶囊、头孢氨苄/甲氧苄啶颗粒等。
磷霉素是一种具有环氧结构的小分子量天然广谱抗菌药物，通过与一种细菌细胞壁合成酶相结合，阻碍细菌利用有关物质合成细胞壁的第一步反应，从而达到杀菌作用。口服制剂为磷霉素钙，其生物利用度低，消除半衰期为约5h。磷霉素钙与TMP药动学特征不一致，药效学达不到互补、增强作用，组成复方制剂，其实等于是两种独立药物的联合应用。药动学的不一致，决定给药间隔的不一致，然而组成复方制剂，或为了防止由于给药次数的增加而导致的药物过量，从而减少制剂含量，因此可能造成药物不能达到有效血药浓度；或可能导致消除半衰期长的药物由于给药次数增加而导致药物过量，因此增加药物不良反应。无指征联合应用抗菌药物，既不符合抗菌药物应用指导原则，又容易导致耐药菌株的产生。
头孢氨苄的消除半衰期不足1h，主要通过与青霉素结合蛋白-3结合而抑制细菌细胞壁的合成，达到杀菌作用。其药动学特征与TMP完全不一致；药效学上作用于细菌的不同结构部位，达不到作用互补、增强的目的。因此二者组成复方制剂，是没有科学依据的。 |
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发表于 2012-4-27 22:54
发表于 2012-5-17 08:59
