【感染科普笔记2023-6-19】瞿洪平丨危重患者PK/PD导向的抗感染治疗策略

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瞿洪平丨危重患者PK/PD导向的抗感染治疗策略https://mp.weixin.qq.com/s/pxkqPh4VxZh-nIHbXVgapQ

讲者丨瞿洪平（上海交通大学医学院附属瑞金医院）

整理丨狄寒玲（江苏省中医院溧阳分院）
审核丨王世浩（山东中医药大学第二附属医院）
来源丨2022 SIFIC暨OCAMRI联合会

有效的抗感染药物治疗包括三个方面：抗生素用药时机，合适的抗生素种类和合理的抗生素给药剂量。通常人们所说的抗感染治疗给药推荐剂量都是以正常人或者是无脏器功能受损的人群为标准的。而危重患者通常有多器官功能障碍（尤其是代谢器官的受累）、低蛋白血症、需要药物联合治疗和生命支持治疗等特征，其药物代谢动力学有别于一般患者。文献发现，对于危重患者而言，以β-内酰胺类抗生素为例，有3/4的患者需要调整抗生素给药剂量，其中绝大部分是增加给药剂量。

针对所有危重症患者，全身性感染会出现不同的病理生理改变。当患者心输出量明显增加时，药物的代谢会加快，会导致血药浓度降低。随着疾病进一步发展，若患者合并毛细血管渗漏、低蛋白等情况，整体药物的分布容积会明显增加，血药浓度会明显降低。随着其器官功能进一步恶化合并药物代谢器官或者排泄器官受损的情况，会导致药物清除效率降低，血药浓度会增加。所以针对危重患者来讲，我们更需要关注抗生素的pk/pd特点。2022SIFIC暨OCAMRI联合会上来自上海交通大学医学院附属瑞金医院的瞿洪平教授讨论了危重患者PK/PD导向的抗感染治疗策略。

Pk（pharmacokinetics）：即药物代谢动力学，指体内药物浓度与时间的关系。Pd（pharmacodynamics）：即药物效应动力学，指体内药物浓度与作用效应强度的关系。PK相关重要参数
一、表观分布容积（Vd）：药物在体内分布的近似容积，决定初始给药剂量。

• 影响因素：疾病相关的病理变化和药物特性，如毛细血管渗漏（Vd↑），肥胖（Vd↑），亲水性抗生素（Vd↓）。
• 公式：LD= Vd* Cp  【LD给药量 ；Cp血药浓度】
  

根据抗生素特性及感染部位进行药物选择

一般情况下，水溶性抗生素由于无法穿透脂溶性细胞膜而表观分布容积比较低，脂溶性抗生素则具有更大的表观分布容积。正常人和ICU患者对比，危重患者的水溶性抗生素（如美罗培南、亚胺培南、哌拉西林、头孢类抗生素等）的表观分布容积远远高于正常人。以阿米卡星为例，研究人员发现随着疾病越来越严重，阿米卡星的表观分布容积越来越大。因此，危重患者出现严重感染的情况下，亲水性抗生素的表观分布容积明显增加，在此情况下要达到药物治疗浓度就需要明显增加给药剂量。
二、药物的清除率（CI）：决定稳态下的维持剂量给药频率

• 公式：排泄率=（CIR+CINR)*Cp 【CIR肾脏清除率；Cp血浆浓度】。
• 影响CI因素：药物排泄类型，肝肾血流量，药物相互作用。
  

研究发现，入住ICU的患者中有将近17%存在肾脏功能亢奋的现象（指肌酐清除率高的时候，药物清除率明显增加），在患者入住ICU一周后，肾脏功能亢奋人群达到30%以上。而82%的肾脏功能亢奋的患者在接受标准给药剂量治疗后，未达到抗生素治疗浓度，这也解释了我们需要给重症患者给药剂量进行评估并适当增加的原因。
所以，基于危重症患者的特殊病理生理改变和药代动力学特性，相关指南主张针对于脓毒症休克严重感染的患者，β-内酰胺类抗生素、氨基糖苷类抗生素、糖肽类抗生素和多粘菌素类抗生素的负荷剂量都需要按常规标准给药剂量的1.5倍给药。接下来的维持给药剂量要综合考虑患者自身肾脏功能和体外生命支持技术。
三、蛋白结合率（只有非结合型药物才具有药物活性）：药物与血浆蛋白结合的药物百分比。蛋白结合力高的药物，结合力下降（如低蛋白血症）可导致药物清除率增加、药物表观分布容积增加。
常用抗生素的蛋白结合率
Pd相关重要参数

• 时间依赖性药物是指抗菌药物的杀菌作用主要取决于血药浓度高于细菌最低抑菌浓度 (MIC)的时间，即T＞MIC，这类药物主要包括所有β-内酰胺类等。时间依赖性药物主要是通过增加给药频率联合延长输注时间来调整抗生素维持剂量。
• 浓度依赖性药物是指抗菌药物的杀菌作用具有浓度依赖性，药物峰值浓度越高，对致病菌的杀伤力越强，杀伤速度越快，这类药物主要包括所有氨基糖苷类等。浓度依赖性药物主要是通过增加单次给药剂量来调整抗生素维持剂量。
  

所以，目前针对危重症患者来讲，整体的优化抗生素治疗要包括明确不同的感染部位，不同宿主疾病的严重状态，对应的致病菌种类及其耐药性，抗生素的Pk/Pd特性。只有综合考虑以上这些因素，才能真正地优化抗生素给药策略。
在临床上针对耐药菌的治疗往往会超剂量给药，给药原则如下：

• 考虑抗生素本身安全性。
• 熟悉抗生素PK/PD特性。
• 有药物浓度监测的硬件条件。
• 能够开展药物毒副反应监测。
  

事实上，在整个危重症患者抗感染治疗过程中，越来越注重个体化精准化治疗策略。从整个抗生素治疗过程来说，往往以经验性抗生素治疗开始，这时候要关注初始药物的选择以及药物给药剂量，如果了解药物的药代动力学特征，就可以更好地个体化治疗。随着初始化治疗的开展，需要考虑药物及其给药剂量的调整，这里就需要牵扯到我们对药物治疗的疗效及其潜在毒副反应的监测，以此来决定后续治疗是否要进行个体化调整。在治疗结束过程中，要评估患者已经完成治疗的情况，考虑终止药物治疗。如果我们有一个好多Pk/Pd导向，加上药物毒副反应监测，个体化的抗生素治疗可以减少传统经验性治疗中的药物的毒副反应，治疗失败率和其潜在的耐药性。
具体来讲，要比较好地达到血药浓度，比较好地进行个体化的药物及其剂量选择，就要牵扯到群体药代动力学概念。群体药代动力学是指将经典的药代动力学模型与群体统计学模型结合，研究药物体内过程的群体规律、药代动力学参数的统计分布及其影响因素的科学。在初始的经验性给药治疗过程中，根据群体药代动力学模型结合宿主的特性，可以更早更好地达到血药浓度。随着药物浓度的监测，结合群体药代动力学特性调整药物及其剂量，可以达到最优化的药物治疗。
总结针对危重患者本身来讲，抗感染需要关注其自身特点，包括

• 体液分布改变。
• 脏器功能和代谢变化。
• 感染部位组织结构。
  

在此基础上，保证抗感染疗效需要恰当的给药剂量，包括

• 分析抗生素PK/PD特点。
• 明确致病菌种类和耐药性。
• 依据治疗药物监测指导优化给药剂量。
  

封面图片来自网络图文：王小虾

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抗感染需要关注其自身特点，包括 体液分布改变。 脏器功能和代谢变化。 感染部位组织结构。

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