【感染科普笔记2023-6-12】翟所迪丨万古霉素治疗药物监测的证据生态系统

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翟所迪丨万古霉素治疗药物监测的证据生态系统https://mp.weixin.qq.com/s/wcgdFzwX93bEJrU2aP7Z6Q

讲者丨翟所迪 （北京大学第三医院）

整理丨苏梅（新疆维吾尔自治区人民医院）审核丨王世浩（山东中医药大学第二附属医院）来源丨2022 SIFIC暨OCAMRI联合会

前言：无系统监测及数据证据的情况下，开展研究是不符合伦理、不科学的，是对资源的浪费。数据分析可以作为重要的工具，通过量化已知的证据、识别未知的证据，促进万古霉素治疗药物监测（TDM）的证据生态系统快速进展。在2022 SIFIC暨OCAMRI联合会上，由来自北京大学第三医院翟所迪教授分享《万古霉素治疗药物监测的证据生态系统》的精彩内容，带领我们学习万古霉素个体化给药，由初始给药方案、调整给药方案、血药浓度预测，发展到治疗药物监测决策系统以及网页的搭建，其优势日趋凸显。

一、临床背景（一）万古霉素的基本特点

• 适应症：革兰阳性球菌感染，尤其是耐甲氧西林金黄色葡萄球菌感染。
• 药代动力学：90%经肾排泄，药代动力学特点具有较大的个体间差异。
• 不良反应：具有肾毒性、耳毒性及与输液相关的红人综合征。
• 治疗窗：较窄。
  

基于以上特点故需要完善万古霉素的治疗药物监测。
（二）治疗药物监测（TDM）的概念模型TDM旨在优化体内的药物暴露，实现最大化治疗有效性的同时具有最小化剂量依赖的相关毒性药物剂量。
万古霉素TDM不仅需要监测技术方法，同时还需具备生态体系的特点。目前，国内在实践应用中需要进一步加强万古霉素TDM工作。
二、证据的产生临床证据和循证证据并不相同，临床证据是在足够大样本量的各类研究数据基础上通过系统研究、统计分析和综合评价加以整合得到的可靠结果，加之临床经验，卫生技术评估，兼顾经济性以及专家经验创建指南规范。实践中将指南嵌入医院HIS系统、电子病历系统通过警示、拦截等实现临床决策。在临床一线应用中加以培训、实践、传播指南在工作中发挥其作用，实施后再评估、完善指导实践。
药物的药代动力学和药效学（PK/PD）的研究证据需和临床研究证据紧密联系，观察性研究与大数据、人工智能相结合，研究方法得到更加缜密、有力的验证而被广泛应用。如图所示。


万古霉素TDM相关原始研究包括：万古霉素TDM基本经历证据的形成、万古霉素TDM现状、药学服务相关研究三个过程。万古霉素生态系统通过研究形成治疗药物监测证据，为药学服务相关研究提供了依据。具体内容如图片所示：


事例一：上海华山医院张菁教授团队研究项目-万古霉素TDM的中国证据-谷浓度与临床结局的相关性。
为分析万古霉素谷浓度与临床有效性、安全性之间的相关性，评价针对中国成人及儿童患者万古需素治疗革兰阳性菌感染的可能目标靶值。
得出研究结论：万古霉素谷浓度与临床有效性密切相关，但可产生肾毒性；中国复杂感染患者的万古霉素谷浓度可能无必要增加到16-20 mg/L。
事例二：北京大学第三医院-万古霉素在接受血液滤过治疗（CVVH）患者中的初始给药剂量PPK①研究。
北京大学第三医院药师王楚慧在血液滤过危重患者万古霉素初始给药方案中推荐首先TDM的研究。如图：


事例三：北京大学第三医院关于白血病患儿万古霉素治疗窗达标及其药动学特征的评价研究。药师张雅慧监测显示患儿代谢较快，治疗窗达标率较低，20多人中仅3人达到推荐治疗窗，须调高万古霉素用药剂量。如图所示：


事例四：225例万古霉素针对性抗感染治疗的回顾性分析2014年北医三院万古霉素治疗药物监测状况，达标率较低有很大的改进空间，如图所示。


事例五：我国一项开颅术后脑膜炎患者万古霉素的PPK研究-福建医科大学附属医院王长连教授团队前瞻性地纳入神经外科开颅术后脑膜炎的100例患者，基于临床常规收集其稳态谷浓度数据。PPK分析显示开颅术后脑膜炎患者万古霉素的清除率高于其他的患者。
事例六：肾功能不全患者万古霉素TDM及Bayesian预测有效性、安全性及经济学研究。西交大医院董亚琳教授团队研究项目探究肾功能不全患者中万古霉素TDM+bayesian预测是否可以预防万古霉素肾毒性。研究设计采用前瞻性队列研究。研究结论：药师参与的TDM+bayesian预测可显著改善血药浓度达标率，降低肾毒性，具有成本效果优势。
三、证据的合成（系统评价）证据合成、系统性评价研究是制订指南、政策的依据，是解决临床用药数据技术支撑，其重要性显而易见。
（一）系统性评价研究药品系统评价SR/meta分析是多个同类研究在大量文献综合分析基础上的重要方法，同时也是循证医学(evidence-based medicine)获取、评价和应用最佳证据的重要手段。其具有促进临床合理用药、发展临床药学的重要作用。
万古霉素TDM必要性的系统综述研究结果提示，TDM组显著提高临床治愈率、显著降低肾毒性风险。药代动力学辅助的万古霉素个体化给药的获益系统评价，与meta分析说明了基于药代动力学进行万古霉素个体化给药显著提高达标率，可降低肾毒性。
通过两个以上系统评价得到结论：药代动力学软件纳入初始剂量参数，达到治疗窗可由40.1%提升到这个67%；初始+剂量调整全流程个体化给药可从46.9%升至78.7%；肾功能不全患者使用万古霉素，如何给药相关研究和系统评价，可根据肾功能指标监测给予剂量推荐。
指南是连接证据和实践的桥梁，临床实践指南是基于系统评价证据，平衡了不同干预措施利弊的基础上形成为患者提供最佳保健服务的推荐意见。
（二）循证医学证据等级金字塔Meta分析系统评价和临床指南是证据最高级表达。指南附加了专家经验、观点，同时考虑患者的意愿。因此基于循证的指南以证据作为支撑。
国家卫健委制订基本用药指南，涵盖疾病谱推荐药物以及剂量，均严格按照WHO制订的相关指南、手册要求规范制订。推荐意见共识--GRADE体系③ 如图：


（三）万古霉素治疗药物监测指南(2020更新版)主要变化拓宽了开展万古霉素治疗药物监测(TOM)人群范围，如接受肾脏替代治疗、中重度心衰和修订了万古霉素 TDM的参数，同时推荐 24h血肾功能亢进患者。

• 修订了万古霉素 TDM的参数，同时推荐 24h血药浓度·时间曲线下面积和谷浓度。
• 增加复测 TDM的必要性与时机相关推荐意见 。
• 增加肾功能不全，儿童及新生儿等特殊串者的初始剂量推荐。
  

以肾功能亢进（ARC)的治疗药物监测为例，如图：


中国万古霉素TDM指南(2020更新版)建议肾功能亢进患者进行万古霉素治疗药物监测：

• 肾功能亢进指肌酐清除率大于130 ml/(min·1.73m2)，易出现肾功能亢进的人群包括颅脑创伤、蛛网膜下腔出血、危重患者、中性粒细胞缺乏伴发热患者、烧伤等。
• 肾功能亢进会影响神经外科应用万古霉素或者去甲万古霉素的治疗结局，非亢进患者在住院天数、使用呼吸机时间、ICU诊治时间、生活评定能力均有改善。
  

万古霉素TDM指南的比较

如何优化万古霉素的给药方案?推荐基于药代动力学原理和方法，个体化地设计万古霉素给药方案。1. 个体化给药方法是指在初始给药时，使用经过验证的药代动力学模型计算患者的初始剂量;2. 在实施TDM后，使用Bayesian法或一级药代动力学公式个体化设计后续的万古霉素给药方案；3. 当使用Bayesian法时，可在达稳前即采样进行首次血药浓度监测。
较2015版指南的变化:推荐强度从弱推荐变为了强推荐，推荐意见说明：

• 系统评价与meta分析显示基于PK的个体化给药方法与万古霉素的肾毒性风险降低及血药浓度达标率增加相关;
• 近年来基于PK的个体化给药软件、网页被逐渐推广，可及性较好。证据的生态环境明确了既要重视证据的产生，还要重视证据的利用。比如说指南的解读、传播，与中国医学论坛报协作星火计划，将基础技术方法向基层传播，转化为临床路径，嵌入到临床决策支撑系统里，进行医疗决策的交互式的一个专家系统推动发展。
  

总 结万古霉素个体化给药网页的搭建基本上由初始给药方案、整给药方案、血药浓度预测组成，预测准确性或培训方法较简单，发展个体化的治疗药物监测决策系统。应用药代动力学的软件指导个体化给药辅助决策即万古霉素个体化用药平台，其发展迅速，基本特点：公益性、临床适用性广、预测准确性好。
注 释：

• PPK是指将经典的药代动力学（PK）模型与群体统计学模型相结合，分析万古霉素代谢动力学特性中存在的变异性、研究万古霉素体内代谢过程的群体规律、药动学参数的统计分布及其影响因素。
• 定义循证医学为“慎重、准确和明智地应用当前所能获得的最好的研究依据，同时结合医生的个人专业技能和多年临床经验，考虑病人的价值和愿望，将三者完美地结合制定出病人的治疗措施”。
• GRADE为系统评价和指南提供了证据质量评价的体系，同时为指南中推荐强度的评级提供了系统方法。该体系是为检测备选干预措施或管理策略的系统评价和临床实践指南而设计的，考虑了广泛的临床问题，包括诊断、筛检、预防及治疗、同样可用于公共卫生和卫生体系方面的问题。
  

封面图片来自网络图文：王小虾

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