【感染科普笔记2023-5-16】余跃天丨浅谈抗菌药物的疗程-越短越好？

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余跃天丨浅谈抗菌药物的疗程-越短越好？https://mp.weixin.qq.com/s/zomLezKFjhSiaPZExZ3qKQ

讲者丨余跃天 (上海交通大学附属仁济医院）

整理丨汪学芹（北大医疗淄博医院）审核丨 江云兰（安徽医科大学附属安庆第一人民医院）来源丨2022 SIFIC暨OCAMRI联合会议

随着抗菌药物的应用越来越广泛，随之而来的是抗菌药物的副作用及耐药菌的产生越来越多，抗菌药物使用的疗程越短越好吗？我们究竟应该怎么做？上海交通大学附属仁济医院余跃天教授从既往抗菌药物的使用、抗菌药物疗程的细化与演变、抗菌药物疗程目前存在的争议及我们应该怎么做几方面进行了详细的讲解。

一、既往推荐足剂量足疗程使用抗菌药物我们都知道抗菌药物的疗程有越短越好的趋势。早在1923年，第1例静脉使用青霉素治疗金葡菌引起的泌尿系感染，治疗4天后由于药物用尽，症状加重，导致死亡，Alexander建议“如果使用青霉素，需足量足疗程使用，不然会导致治疗失败，并且诱导细菌耐药”。
1945年，新英格兰医学发表研究提示“使用青霉素，直到临床症状明显改善，体温正常后，然后再给予两到三天的治疗，防止病情反复或治疗失败”。
一名链球菌喉炎的患者，由于青霉素使用疗程不足，将病原体传播到了其妻子，而其妻子被推断随后死于抗菌药物耐药性疾病。然而，目前并无青霉素耐药的化脓性链球菌检出。
2016年，WHO为了规范抗菌药物的管理，提出了“如果您服用抗生素，请按处方全程服药，即使在感觉好转的情况下也要如此，因为提前停止治疗可能促进耐药细菌的生长”的口号。
然而临床药师、呼吸科、ICU医生做了很多横断面调查，他们认为“完成抗菌药物足疗程”是缺乏实际医学证据的，但更多的我们这样做是害怕疾病治疗失败或感染性疾病的反复。
关于感染性疾病，临床大夫最关注的是病死率、复发率、复发后的耐药菌的检出率，为了确保成功，往往会导致抗菌药物的过长使用。通常我们的想法是“多花点钱无所谓，病一定要看好”。
二、抗菌药物疗程的细化与演变某医疗期刊提示我们：医疗实践需要10到20年的时间来根据新的数据形成证据后进行演变。但抗菌药物耐药已成为全球越来越严重的趋势，它给予我们积累医学证据的时间没有那么长，青霉素上市2年就检出了耐药菌株，WHO的报告告诉我们，抗菌药物广谱、长时间暴露与其耐药性存在关联性，减少不必要的抗菌药物暴露或许可以降低其耐药趋势。抗菌药物的长期使用也会干扰到体内的微生态，包括气道、肠道、泌尿道的微生态，同时也可导致宿主的肝肾负荷过重，引起线粒体和器官功能障碍，同时会诱导病原体耐药。在抗菌药物合理化管理和使用ASP和ICP院感防控的过程中都会提到：抗菌药物使用共有两个基石：一是减少抗菌药物不必要的暴露；二是如果治疗有效，尽可能的缩短使用疗程。这样对临床大夫提出了更高的要求：不但要救治成功，还要缩短疗程，保护微生态，减少继发耐药。
那么什么时候停用抗菌药物？很多文献告诉我们，当其带给患者的获益小于潜在风险及危害的时候就应该停用了。在2008年首次提出shorter is better理念，很多感染性疾病，我们约定俗成了7天、10天、14天的疗程，这样的疗程不是个体化、精准化的疗程，抗菌药物的暴露和耐药性是相关的，一刀切的疗程是不合适的，需要更多的疗程比对方面的研究证实最佳疗程是多少。
基于shorter is better理念，主要有2条，感染科大夫很难说服临床医师完全不开具抗生素，但是能控制在一个疗效的范围是可行的；缩短治疗时间对需要和不需要抗生素但接受治疗时间长的患者都有帮助。
短疗程的使用是有前提的，外科的病灶、深部的脓肿、脓腔需要清除充分，抗菌药物一定是病原体敏感的、覆盖到的。宿主的免疫功能健全，其个体PK/PD的指标是达标的，这种情况下可以考虑shorter is better理念。
在2016年，JAMA 讲到似乎抗菌药物越短越好的时代已经到来了。在过去10年中，发现蜂窝组织炎、腹腔感染短疗程5-7天的不劣于10-14天，代表性的RCT有关CAP5天与8天临床治愈率、临床症状缓解率无统计学差异。
发表新英格兰杂志上的重症的腹腔感染，病灶经过外科切开引流控制后，抗菌药物使用5天和10天，病死率和复发率是相似的。比较长疗程的疾病，如化脓性骨髓炎，柳叶刀杂志告诉我们，6周与12周的治愈率相似，远期存活率相似。
2017年欧洲呼吸病学会、欧洲重症医学会、欧洲的感染微生物学会都提到，如果患者医院获得性肺炎（HAP） 、呼吸机相关肺炎（VAP），即使是非发酵菌感染，宿主对使用抗菌药物敏感或机体反应良好的情况下，也是建议5-8天的短疗程。
感染控制不好，宿主的免疫功能受限，就会诱发脓毒症，脓毒症指南每4年更新一次，最近一次是2021年，20年不断更新历程，一路走来，第一次有了关于疗程方面的推荐，其推荐意见30：对最初诊断为脓毒症/脓毒症休克且感染源已得到充分控制的成人患者，建议短疗程抗菌药物治疗，而不是长疗程。
以上足够的循证医学证据，使WHO改变了推行的理念，足疗程不再推荐，推荐根据处方恰当的、精准的、个性化的、根据宿主及微生物学应答方面制定合理的疗程。
三、抗菌药物疗程目前存在的争议抗菌药物疗程存在哪些争议?shorter is better是医疗理念，不是医疗行为，欧洲调查实际上实施的比例并没有那么高，不到50%。为什么？因为很多时候短疗程并不都是最好的，如儿童中耳炎的患者，使用阿莫西林克拉维酸钾5天相比于10天治疗失败率更高；人工关节感染一般需10-12周，如使用6周，复发率更高；结核如未达到6个月，会诱发耐药的结核菌素产生。
这里有个很大胆的想法，说人体对感染后的应答如体温高、心率快，都是炎性反应，是细菌病原体代谢的产物，不是病原体存活繁殖的状态，似乎疗程还有缩短的空间。
2017年有个很大胆的想法发表在Clinical Infections Diseases杂志，用1-3天的疗程治疗VAP，跟大于3天相比似乎病死率和复发率也没有很大差别，这引起很大的争议，本身VAP诊断的准确性？研究中没比较宿主的免疫性、病原体的耐药性、最低抑菌浓度（MIC）的程度、是否有混合感染等。这样的判断来源于医生经验不同，也来自于患者对抗菌药物的处方依从性和耐受性不同。所以对于病理生理不同的患者，接受相同时间的抗感染治疗时，既可能导致治疗过度，也可能面临治疗不足的风险，都是不合适的。
四、我们应该怎么做？教育是加强抗菌药物管理的基石之一，虽说很多研究都说疗程越短越好，但研究很少或没有纳入以下患者，而此类患者或许是最应该被关注的，如免疫抑制宿主、长期社区护理院住院史患者、入院前30天存在抗菌药物暴露史、多重耐药菌感染、肺内及肺外器官同时感染（如肺炎合并脑膜炎或心内膜炎），短疗程会导致此类患者感染复发吗？是需要进一步研究的。
其实我们不敢去缩短疗程，一方面是担心治疗失败，患者死亡；另一方面担心感染性疾病控制不好停药引起复发。更多的研究告诉我们感染复发似乎与停药没有直接关系，如CRKP血流感染复发的高危因素是病灶未清除；产ESBLs肠杆菌血流感染复发的高危因素是导管未拔除；金葡菌血流感染复发的高危因素是宿主因素（HIV、糖尿病），均与疗程无关。
抗菌药物疗程的理想情况：在疾病进程、抗菌药物应用的风险和收益之间取得平衡，在清除细菌的基础上尽量缩短疗程，缩短疗程也要采取个性化原则，需要考虑：疾病严重程度、临床应答、感染类型、感染源是否控制、细菌是否多重耐药等，需要结合细菌标志物一起判断，比如PCT指导抗菌药物疗程，总住院费用及死亡率均较低，可以改善部分患者临床预后及缩短抗菌药物疗程。
随着检验医学的发展，快速检测致病菌及耐药基因，针对性用药，缩短疗程。
五、总结

• 在抗菌药物耐药性增高的背景下，其疗程在多种感染性疾病中的应用确实有逐步缩短的趋势。
• 除了某些特定的感染和疾病外，对于大多数疾病，我们仍然不知道服用抗生素的最佳时长和剂量。
• 清除感染源，缩短疗程，减少感染复发的实施需密切观察患者对于治疗的临床应答，采取个体化治疗。
• 以生物标记物及分子检测手段作为制定个体化疗程的依据之一，可以使治疗方案更为精准合理。
  

余跃天教授通过引用国内外大量文献，从循证学角度讲解了抗菌药物使用疗程的问题，总体趋势是在缩短疗程，但需密切观察患者的治疗反应，通过PCT或分子检测手段可指导我们制订更为精准合理的方案、合适的疗程。

封面图片来自网络图文：王小虾

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学习了，感谢老师的分享！！！

梅花丁

非常不错的学习笔记，收藏学习了