【讨论】常规加大抗菌药物的使用剂量有科学依据吗？

楚楚

今天应邀到某临床科室讲什么是抗菌药物使用强度，以及如何降低抗菌药物使用强度。当讲到影响抗菌药物使用强度的几个因素时，有医生提出抗菌药物的使用剂量按照药品使用说明书不放心，尤其是国产抗菌药物，所以常规都是加大剂量的。其实很早呼吸内科主作就跟我聊起此事，认为常规加大剂量没有必要，但大多数医生正如上面所提到的这位医生一样，仍然是常规加大剂量的。那么临床医生的担心有道理吗？对此，您有何看法？

gemao

全没有必要。
加大抗菌药物剂量的同时，也会增加抗菌药物的不良反应风险。
提出这种问题的医师，主要是使用药物的PK/PD原理没有搞清楚。
时间依赖型药物只需要增加给药频率，就可达到很好的效果，仅增大剂量无助于抗菌效果；而剂量依赖型药物需要增加给药浓度，减少给药次数，可以达到理想效果，但不是无限制增加剂量。这样药物的毒性作用可以降到最低。
对于增加药物剂量一定要考虑到患者的肝肾功能（抗菌药物经此途径代谢），定期监测血药浓度。对于肝肾功能不全的病人、老人、儿童，盲目增加抗菌药物剂量等于在刀尖上跳舞，伤的不仅仅是自己。
另外，每一种抗菌药物有自己的作用机制，不是增加剂量就能解决问题。如β内酰胺类仅对生长期的细菌有效，而对增殖前期或休眠期的细菌无效；抗菌药物进入体内，先与血浆蛋白结合，血浆蛋白低，血药浓度高，血浆蛋白正常，增加剂量的抗菌药物与血浆蛋白结合，血药浓度还是稳定，但肝脏负担加重。
根据可能病原菌选择抗菌药物，抗菌药物又分为时间依赖性和剂量依赖型，每种特点不同。不能一概而论。这是抗菌药物的基本基本功。

peacechinacgp

人愚见：说明书的剂量都是比较安全范围内的剂量。但是加大剂量要么有权威指南推荐，要么有抗感染经验丰富的专家会诊建议，一般的医生犯不着趟这浑水，因为医疗官司以说明书为法律依据，要保护自己。

楚楚

gemao 发表于 2012-11-20 21:50

                               
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完全没有必要。
加大抗菌药物剂量的同时，也会增加抗菌药物的不良反应风险。
提出这种问题的医师，主要是 ...

但据我所知，临床医师增加剂量，主要还是对于药物，尤其是国产药物的质量持怀疑态度，说通俗点是怕国产抗菌药物短斤少两。他们的这种担心有道理吗？

楚楚

peacechinacgp 发表于 2012-11-20 21:53

                               
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个人愚见：说明书的剂量都是比较安全范围内的剂量。但是加大剂量要么有权威指南推荐，要么有抗感染经验丰富 ...

我也这么认为，药品使用说明书在一定程度上具有法律效应。再说不管什么药物应该是经过临床实验，在群体实验数据的基础上慎重确定的使用剂量。凭个人主观论断，擅加剂量，显然存在很大的隐患。

感染戈壁

在临床比较常见，我是比较保守的医生，有些专家强调必须加量。但这个东西不好说清，从安全性来说，或者说法律角度来说，肯定不允许超剂量使用，但从为病人着想来说，也许加量了，可以救活一个人，但需要冒风险。

二进制

本帖主题而言，此乃忽视医学微生物检验作用带来的结果。只要重视医学微生物检验，用不着“常规加大抗菌药物的使用剂量”。况且“常规加大抗菌药物的使用剂量”这种杀鸡取蛋做法可能毕一时之功，但后患无穷。

楚楚

二进制 发表于 2012-11-21 06:06

                               
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就本帖主题而言，此乃忽视医学微生物检验作用带来的结果。只要重视医学微生物检验，用不着“常规加大抗菌药 ...

看来俺没有表达清楚临床医师或许不熟悉PK/PD，不清楚时间依赖型或剂量依赖型药物如何影响药物的使用方式，也或许不太重视病原学诊断，但这里所述的常规加大剂量，还是缘于对某些药物，更多的是对国产药物的实际有效成份持怀疑态度。所以本主题想大家参与讨论的话题是，同样是一种抗菌药物，使用同样的剂量，国产的药物是不是就比进口的效果差一些？如果答案是肯定的，那么导致这种差别的原因是什么？通过加大剂量可以解决这个问题吗？要不然还有其他办法？

拙凌

来俺没有表达清楚临床医师或许不熟悉PK/PD，不清楚时间依赖型或剂量依赖型药物如何影响药物的使 ...[/quote]
真是看了让人汗嗒嗒滴的话题，我眼前浮现的是影视剧中那些中药房伙计这里抓一把那里抓一把的景象。
临床确实常常对国产药物的效用存在质疑，但是如果因为质疑就随意加大剂量更加可怕，正如2楼gemao老师所说，药物的PK/PD原理不同，如果碰到了时间依赖型药物根本不起作用。此外，还有一些复合制剂的药物，也许本身就存在失活的可能，加大剂量也是无济于事的。
至于国产药物和进口药物的差别，我想这需要临床给予确切的数据，而不是经验和印象，也许有时候像那句“倒霉医生医病头，幸运医生医病尾”似的。
至于解决方法，如果不信任就干脆不用，或者找药商解决

二进制

样是一种抗菌药物，使用同样的剂量，国产的药物是不是就比进口的效果差一些？
理论上是否定的。但，现实是肯定的。
如果答案是肯定的，那么导致这种差别的原因是什么？
生产工艺、技术手段稍欠佳而参杂，结局出品纯度次。
通过加大剂量可以解决这个问题吗？
可以。但，可能因夹带杂质引致患者出现别的状况。
要不然还有其他办法？
尽量用MIC＜最高血液浓度4－8，甚则10倍的抗菌素治疗细菌感染

玉玲珑

EO提出的这个疑问我在与临床医生沟通的时候也碰到过，他们觉得国产抗生素疗效不如进口药，理由是国产药物的生产厂家过多，竞争激烈，打价格战，为了降低成本在投料的时候会采取按照最小标准量投，比如，含量标准是90%-100%，那么一定是取最低的90%来投料的，而进口药则是按照100%投料，所以存在疗效的差异，但是这种说法没有确凿的证据，虽然不排除国内某些厂商会这么做，但是个人觉得更多的是为他们的不合理用药行径找借口。

gemao

于国产药与进口药物的问题一直是抗菌药物使用中争论的问题。
目前，国产药基本是专利期到期后的仿制药，从成分、生产工艺与进口药无差异。唯一不同的是价格。
进口药的定价在专利保护期内，要把研发成本赚回来，定价自然高；在专利到期后，价格会大幅度下降。此时我们欢迎国产药，可以大幅度降低费用。
抗菌药物基本是化学品，单纯合成、工业化生产，成本极低，后续流通环节的费用要远高于生产成本，厂家为推销，在定价中做手脚，这个你懂的。
为什么会出现所谓的国产药不如进口药的观点呢？
国产药靠价格优势抢夺进口药的份额，进口药在没有价格优势的情况下如何保住自己的市场份额？这就各显其能。所谓国产药不如进口药的声音出现也就不足为奇。目前没有公开的数据说明国产药的质量不如进口药。不仅抗生素，其他药品也是这样的市场情况。临床医生不能受市场的影响而影响用药。
国产药与进口药的差异在于某些工艺，而非药品本身的化学成分，如缓释剂型释放崩解技术，缓释药片表面薄膜微孔等等，在口服药中差异比较明显。静脉制剂中的差异在杂质，也就是药品的纯度，而非化学成分。
不排除厂家为争取利润空间偷工减料的情况，这属于不合格产品，不应放在这里讨论。
也有厂家引进国外淘汰产品，利用中国的政策再次上市，争取利润。这些都是不合理竞争的表现，超过专业讨论的范围。

秦药师666

全没必要！这种想法是多余的,药品说明书是指导临床用药的主要法定依据，超药品书名数用药是要有临床询证依据的，如诊疗指南或专家共识等。否则，出现了药疗纠纷甚至医疗纠纷，责任会完全在于医疗人员的！应该引起警惕！

gjs661

.作为儿科主任，深知服务的群体比较特殊，我和我们科室医生原则上不许有超出说明书计量的用药。
2.国产药与进口药的差别，个人认为主要是心理上的，谁也拿不出来确切的数据！临床上，治疗严重的肺部感染、可疑的脑膜炎选择上我们科室医生对国产的2~3元的头孢曲松不放心，而是选用罗氏芬。但是前年科室有个医生从复旦大学儿科医院进修回来，说那里是非进口药不用。其他医生也有非罗氏的头孢曲松不用趋势，我现在正想努力改变这一现象。
3.还有个现象就是药物剂量国内的国外的好像不一样，不知大家发现没有：如阿莫西林克拉维酸钾，我们医院的这种儿童剂量14.5mg/kg 每天两次，《儿童社区获得性肺炎管理指南》20~30mg/kg 两次，而美国的鼻窦炎指南90mg/kg 每天 分两次。为此在1次学术会上我专门请教了我国《儿童社区获得性肺炎管理指南》作者陆权教授，他打开其电脑引用了国外的数据，不同剂量的阿莫西林对肺炎链球菌等效果不同等等。好像陈佰义教授也提到过国内的氟喹诺酮类药物的说明书剂量偏小。
4.特殊病人、特殊药物加大剂量也许有道理，但是不宜“常规加大”剂量。

小敏鱼飞

来俺没有表达清楚临床医师或许不熟悉PK/PD，不清楚时间依赖型或剂量依赖型药物如何影响药物的使 ...[/quote]
这样的临床态度，我相信各大医院都是存在的。原因有很多，大家的分析都有道理。对于国产药物的疗效差，部份品种是的确存在，工艺不同，那么药物的生物利用度不同，在体内产生的疗效是肯定不同的。我国抗菌药物多数是仿制品，即使制剂含量是符合的（还不计入弄虚作假那部份企业），效能也不一定符合。
我们医院反映得最多的是氟康唑注射液，国产便宜的才4.5元，进口的要360元左右，价格实在差得太远了啊。
碰到这种情况，我们多数建议临床医师，依病情轻重而选择，病情重的要选择那些大企业生产的、质量较好的，或者与病人沟通，让病人知情并做出选择。
最后说一句，不管是国产药还是进口药，都不能常规加大剂量，超说明书用药要有合理的、有效的依据。

巴斯德之徒

大家不能只知其一，不知其二。虽然，毫无证据的提高治疗浓度是不正确的，但为了“降低副作用”而任意降低用药剂量同样不正确。
在PK-PD中，有一项参数叫防突变浓度（MPC），即使用抗生素时必须达到该浓度以上才能预防因不规范用药带来的耐药菌的产生。一般认为MIC与MBC之间的浓度区域为诱导突变窗口浓度，当细菌处于该浓度时，其子代中将会筛选出较多的耐药菌株亚群。所以，为了减少耐药菌的产生——尤其是降低可诱导性突变株的产生，使用抗生素不能不痒不痛。
当然，这种重创细菌的治疗方法必须要建立在安全用药的基础之上。有些容易中毒或者随着浓度增加，严重副作用也大大提升的抗生素就不能采用这种方法。在治疗败血症脑膜炎时，这样的药物（不能保证在安全范围内提高浓度至MPC以上的药物）一般不能选用。

所以，抗生素使用的关键是选用正确的抗生素，足量使用，短程治疗。

楚楚

gjs661 发表于 2012-11-25 21:14

                               
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1.作为儿科主任，深知服务的群体比较特殊，我和我们科室医生原则上不许有超出说明书计量的用药。
2.国产药 ...

您说的这种情况，以前还真没注意呢。国外指南中推荐的剂量高于国内药品说明规定的剂量，有没有可能因为发达国家肥胖患者比较多的缘故？这些专家有没有说说原因呢？

gjs661

楚楚 发表于 2012-12-3 22:51

                               
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您说的这种情况，以前还真没注意呢。国外指南中推荐的剂量高于国内药品说明规定的剂量，有没有可能因为发 ...

前几天我们有又学习了国内外的儿童社区获得性肺炎管理指南，阿莫西林也有类似情况：
我国《儿童社区获得性肺炎管理指南》阿莫西林20~30mg/kg/次，大剂量30~40mg/kg/次 每6~8小时一次。
氨苄西林常规剂量15~25mg/次，每6~8小时一次，大剂量50~75mg/次，每6~8小时一次。
美国的《3个月以上婴儿与儿童社区获得性肺炎管理》：
肺炎链球菌mic<2.0ug/ml 氨苄西林150~200mg/kg/d，每6小时一次。
肺炎链球菌mic≥4.0ug/ml 氨苄西林300~400mg/kg/d，每6小时一次。

楚楚

gjs661 发表于 2012-12-7 22:01

                               
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前几天我们有又学习了国内外的儿童社区获得性肺炎管理指南，阿莫西林也有类似情况：
我国《儿童社区获得 ...

我国《儿童社区获得性肺炎管理指南》阿莫西林20~30mg/kg/次，大剂量30~40mg/kg/次，按美国的每6小时一次，也就是每天4次，则阿莫西林为80-120mg/kg/d，大剂量则为120-160mg/kg/d，而美国的是150~200mg/kg/d，或300~400mg/kg/d，确实在剂量上相差不少。原因是什么？是否引起了临床医生的广泛关注呢？剂量不足会否成为诱导耐药的一个重要因素呢？

巴斯德之徒

肺炎链球菌特别容易入血，并进一步入侵中枢神经系统，导致儿童的化脓性脑膜炎。如果细菌一旦入血，则必需考虑有中枢神经系统感染的可能。也只有大剂量青霉素才能保证对中枢神经系统感染有效。国外这样推荐用法是有根据的——因为根据WHO的调查，导致化脓性脑膜炎的病原体中排在第一位的是脑膜炎奈瑟菌、第二位的就是肺炎链球菌、第三位是流感杆菌。所以，由于儿童病人免疫系统幼稚的原因，导致肺链肺炎合并菌血症 并进一步发展成脑膜炎的比例非常高。大剂量青霉素是经过了循证医学验证的科学的做法。