综合国内外多项指南解析侵袭性肺真菌病诊治

gjs661

上海交通大学附属第一人民医院呼吸科      周 新

近年来，侵袭性真菌病（IFD）发病率明显上升，已成为器官移植受者、恶性血液病和恶性肿瘤患者、免疫功能受损者及其他危重病患者死亡原因之一。国内外学术组织相继颁布或修订了IFD诊治指南或专家共识。

    较有影响的国内指南有中华内科杂志编辑委员会2006年侵袭性肺部真菌感染诊断标准与治疗原则（草案）和2007年血液病/恶性肿瘤患者侵袭性真菌感染的诊断标准与治疗原则（修订版），中华医学会重症医学分会2007年重症患者侵袭性真菌感染诊断与治疗指南，中华医学会呼吸病学分会感染学组、中华结核和呼吸杂志编辑委员会2007年肺真菌病诊断和治疗专家共识。

    国外指南有欧洲癌症研究和治疗组织/侵袭性真菌感染协作组和美国国立变态反应和感染病研究院真菌病研究组（EORTC/MSG）2008年侵袭性真菌病修订定义、美国感染性疾病学会（IDSA）2008年曲霉病诊断指南、IDSA 2009年念珠菌病诊断指南等。

    以上指南从不同领域和角度详细阐述了IFD最新诊治方法。国外指南多基于循证医学依据，国内指南则结合我国国情，推荐一些疗效好、价格低廉的药物。国内外指南对促进和规范我国IFD防治工作将起到积极作用。本文就其中有关侵袭性肺真菌病（IPM）的内容作简要解读与比较。

    定义和诊断标准

    IPM指真菌直接侵犯（非寄生、过敏或毒素中毒）肺与支气管，引起急、慢性组织病理损害所致疾病。以往也称侵袭性肺部真菌感染，但由于存在隐匿性感染，故感染不同于发病。作为疾病状态，IPM较侵袭性肺部真菌感染定义更严格。

    国内指南将IPM分为原发性和继发性，前者是指免疫功能正常者发生的肺真菌病，如较常见的肺隐球菌病、少见的组织胞浆菌病和马尼菲青霉病等；后者是指免疫功能受损者发生的肺真菌病，常见的有曲霉病、念珠菌病和肺孢子菌病等。

    IPM诊断包括宿主因素（或危险因素）、临床特征（包括影像学特征）、微生物学检查和组织病理学四部分。

    国外指南将诊断标准分为确诊（proven）、拟诊（probable）、疑诊（possible）三个级别。国内指南则分为确诊、临床诊断和拟诊三个级别（具体标准如右表）。国内指南还对肺真菌病有关名词和术语如真菌感染、定植、寄生、共生和携带者等作了明确定义。

    防治策略

    原发性IPM多见于社区获得性感染，宿主可无真菌感染危险因素，病程相对缓和，要求尽可能确诊后选择合理的治疗措施。

    继发性IPM多为院内获得性感染，宿主有较明确的真菌感染危险因素，包括中性粒细胞减少症、皮质类固醇使用超过3周、骨髓移植和器官移植术、接受T细胞免疫抑制剂治疗、遗传性和严重免疫缺陷病等，病程急骤凶险，病死率高，诊断需结合患者个体情况综合分析，及时采取经验性治疗或按临床诊断治疗。

    国内外指南提出的IPM防治策略是：① 预防性治疗，② 拟诊治疗，③ 临床诊断治疗（先发治疗或抢先治疗），④ 确诊治疗。

    拟诊治疗属经验性治疗，高危患者临床和影像学征象提示可能为真菌感染时，即给予抗真菌药物，一般持续5～7天，必要时延长至10天。若无疗效应停止经验性治疗。临床诊断治疗属于经验性治疗的延伸，与后者的区别在于患者微生物学（包括血液真菌抗原及其他血清学、免疫学）检查结果阳性，但无组织病理学的确诊依据。药物选择和疗程与确诊治疗基本相同。确诊治疗应针对真菌种类进行，疗程至少持续至肺部病灶吸收。接受高强度免疫抑制治疗的器官移植和骨髓移植患者、化疗后粒细胞减少者及其他原因所致免疫功能严重受损患者等需要预防性抗真菌治疗。预防性治疗的疗程长短不一，主要取决于宿主危险因素改善。

    诊断依据

     诊断主要依据以下3项。

     1. 宿主因素或危险因素。

     2. 临床特征。

     侵袭性肺曲霉病胸部X线和CT检查示胸膜下密度增高的结节影，病灶周围可出现晕轮征，发病10～15天后肺实变区液化、坏死、出现空腔阴影或新月征。

     肺孢子菌病患者胸部CT片可示毛玻璃样肺间质浸润，伴低氧血症和呼吸困难。

     肺隐球菌病胸部X线和CT检查常示胸膜下单发或多发结节或团块样阴影，也可伴空腔形成。

     3. 微生物学检查。包括① 气管内吸引物或合格痰标本直接镜检发现菌丝，且培养连续≥2次分离到同种真菌；② 支气管肺泡灌洗液（BALF）直接镜检发现菌丝；③ 合格痰标本或BALF直接镜检或培养发现隐球菌；④ 痰液或BALF中发现肺孢子菌包囊、滋养体或囊内小体；⑤ 血、胸水乳胶凝集法检测隐球菌荚膜多糖抗原呈阳性；⑥ 血清1、3－D葡聚糖抗原检测（G试验）连续2次阳性；⑦ 血清半乳甘露聚糖抗原检测（GM试验）连续2次阳性。

    在考虑微生物学检查结果时应特别注意念珠菌是呼吸道常见定植菌。2009年IDSA念珠菌病诊治指南指出，呼吸道分泌物分离到念珠菌很少提示为侵袭性肺念珠菌病，不推荐抗真菌治疗。

    G试验和GM试验作为IPM诊断标准被广泛用于临床。但需要指出的是，目前国内开展的G试验检测试剂与判定折点与国外有较大差别，其敏感性和特异性尚不明确，临床上缺乏循证医学依据，需要进一步研究。GM试验主要适用于免疫功能受损者侵袭性曲霉菌病的诊断，动态观察其变化更有诊断价值。半合成青霉素等药物使用后GM试验可出现假阳性。GM试验对免疫功能正常者临床意义不大。

    常见侵袭性肺真菌病的治疗

    国内外指南详细介绍了目前临床应用的抗真菌药物及具体使用方法。主要药物有唑类、棘白菌素类、两性霉素B及其含脂制剂、氟胞嘧啶等。

    在选择药物时需考虑真菌种类，药物抗菌谱、药代动力学和药效学、副作用和相互作用。同时要结合不同地区真菌流行病学资料、医院实际情况、患者病情和经济状况等因素，合理选择抗真菌药物。

    在治疗侵袭性非真菌病（IPM）时一般选用一种抗真菌药物，若患者病情严重、危及生命或初始治疗失败时可考虑联合应用抗真菌药物。联合应用时原则上应选用不同种类的两种抗真菌药物。多项临床研究表明联合治疗疗效优于单药，但费用昂贵。

    肺曲霉病

    肺曲霉病主要有侵袭性、慢性和腐生性、过敏性三型。美国感染性疾病学会（IDSA）指南推荐，治疗侵袭性肺曲霉病首选伏立康唑，备选药物有两性霉素B含脂剂、卡泊芬净、米卡芬净、泊沙康唑和伊曲康唑等，疗程至少6～12周。先静脉用药2～3周，以后改为口服。对免疫功能受损者应持续治疗至病灶消散。

    气管、支气管曲霉病的治疗可选用伏立康唑、两性霉素B含脂剂和伊曲康唑等。两性霉素B雾化吸入有利于药物在感染部位形成高浓度，但方法尚未标准化，有待深入研究。

    慢性坏死性肺曲霉病（亚急性侵袭性肺曲霉病）多发于有基础肺疾患和低度免疫抑制患者。由于疗程长，可选用伊曲康唑或伏立康唑口服。

    慢性和腐生性肺曲霉病新近分类为慢性空洞型肺曲霉病和肺曲霉球。其特征为肺部一个或多个空洞伴血清曲霉抗体阳性。患者通常有肺部基础病，如空洞型肺结核、大泡性肺气肿或囊性肺部疾病等。抗真菌治疗（包括伊曲康唑、伏立康唑）可能获益大于风险。对单个肺曲霉球，手术切除或腔内抗真菌治疗为宜。慢性肺曲霉病患者需长期口服抗真菌药物，甚至终生治疗。

    过敏性支气管肺曲霉病不属于侵袭性肺曲霉病，需联合应用皮质类固醇和口服伊曲康唑治疗。

    肺隐球菌病

    在我国，引起肺隐球菌病的菌种主要是新生隐球菌及其变种，而格特变种和上海变种多见于热带和亚热带地区。

    肺隐球菌病的临床类型包括无症状型、慢性型和急性型。经皮或经支气管肺活检可获病理学确诊。也可行隐球菌抗原检测，通过乳胶凝集法检测隐球菌荚膜多糖抗原可获临床诊断，敏感型和特异性均很高。抗原检测可作为疗效评价指标之一。合并脑膜炎者可作脑脊液涂片，墨汁染色可见隐球菌厚壁荚膜。

    对于免疫功能正常患者，若无症状可医学观察或口服氟康唑3～6个月。轻中症患者口服氟康唑或伊曲康唑6～12个月。重症患者可先用两性霉素B或两性霉素B含脂剂联合5－氟胞嘧啶，病情稳定后改口服氟康唑，可持续24个月。

    对于HIV/AIDS或其他免疫功能受损的轻中症患者，可用氟康唑或伊曲康唑治疗，重症患者先用两性霉素B含脂剂联合5－氟胞嘧啶治疗2周，后改为氟康唑终生使用。

    肺隐球菌病通常很少需要手术治疗。但对抗真菌治疗后局限性病灶仍持续存在者，可考虑手术，术后口服氟康唑治疗2～4个月以预防复发。

    肺念珠菌病

    国内指南将念珠菌病根据病变部位分为支气管型和肺炎型，按感染途径又将念珠菌肺炎分为原发（吸入）性和继发性。

    临床上原发性念珠菌肺炎较少见，常见的是血源性播散引起的肺部病变。2009年IDSA念珠菌病诊治指南认为，侵袭性肺念珠菌病很少见，确诊须有肺组织病理学依据，不能根据痰液、支气管肺泡灌洗液（BALF）培养出念珠菌诊断肺念珠菌病，对此类患者通常不需要抗真菌治疗。

    侵袭性肺念珠菌病的治疗参照念珠菌血症和播散性念珠菌病方案。非粒细胞缺乏症患者以氟康唑、棘白菌素或两性霉素B及含脂剂为主。粒细胞缺乏症患者、重症患者以棘白菌素或两性霉素B含脂剂为主。念珠菌血症如无持续真菌血症或迁延病灶，治疗至血培养念珠菌属转阴性、症状缓解、并且粒细胞缺乏缓解2周后停止。

    近年来非白念珠菌（光滑念珠菌、近平滑念珠菌、克柔念珠菌和热带念珠菌等）感染发病率有上升趋势，出现了氟康唑耐药菌株。对其治疗应选用敏感抗真菌药物。

    肺孢子菌病

    肺孢子菌病也称肺孢子菌肺炎（PCP）,主要发生于艾滋病（AIDS）和其他免疫功能受损患者，其共同特点是发热、进行性呼吸困难、低氧血症和影像学呈弥漫性肺间质浸润。

    PCP治疗首选口服或静脉甲氧苄啶－磺胺甲[口][恶]唑（TMP-SMZ），疗程2～3周，也可用氨苯砜、伯氨喹啉、克林霉素联合治疗，但尚缺乏临床经验。

    国内外指南介绍使用喷他脒（尚未在我国上市）静脉或口服治疗。近年有报告卡泊芬净单药治疗PCP有效，可试用于对磺胺类药物过敏的患者。在治疗重症PCP患者时，应常规使用皮质类固醇，其可抑制PCP肺部炎症反应和由此造成的肺损伤，能明显改善症状。

http://www.cmt.com.cn/article/091203/a091203a1201.htm

树叶儿

请问老师：侵袭性肺真菌病从院感角度分析有哪些原因？控制措施？

陈雷123

学习了，谢谢老师分享。