图4. 2016～2020年TB、TB/HIV及MDR-TB高负担国家
（数据来源：WHO 2017年全球结核病报告）
同为亚洲国家的邻国日本，其发病率为13.9/100000，新发病例中MDR比例仅为0.4%，复治病例中MDR为4.1%。其结核病治疗失败率为0.2%。日本也曾为结核病高负担国家，1950s其发病率为697.4/100000，1970s为172.3/100000，2016 年降至13.9/100000。他们采取了什么样的措施取得了这样的进步？中日医院一行6人，包括医生、感控人员、微生物学家、护士等，应日本结核预防会结核病研究所邀请，于2019年1月21日赴日参访学习。现将学习所得报告如下。
1. 宏观上，从立法、政策、财政补贴等方面保障
日本的结核病防治体系中，各级医院、诊所的医生均负责结核病的诊、治，并向公共卫生中心报告诊断病例。公共卫生中心对患者进行督导，设有公共卫生护士对接每一位结核病患者，负责落实DOTS策略。我们所参访的日本结核病研究所是全国结核病研究的最高单位，依据全国数据，为各级政府、公共卫生机构、医院诊所等提供技术支持。采用调控财政补贴的手段来保证医院、诊所为结核病患者提供规范的诊治。在日本，结核病患者住院费用100％报销，门诊治疗95%报销。医院、诊所必须如实报告结核病患者，并严格遵守经公共卫生机构认可的规范诊疗方案，否则将不予报销。而且，在职结核病人住院期间，单位仍将发放70%薪水。相关政策写进日本的《传染病法》。这一调控方式，被加藤所长称之为“kind of a secret”，感谢他仍然无私的分享给了我们。（图5）
日本结核病研究所分枝杆菌参比实验室的御手洗主任说，日本结核病防治成功的经验可以简单说为“over- diagnosis and over- treatment”，“do everything they can do”。从患者发现上，日本的医疗机构对所有胸部X线存在异常阴影者或咳嗽咳痰超2周以上者进行结核病筛查。胸部X线上见异常阴影者，需行3次痰涂片+3次痰培养（1次固体培养、2次液体培养）+1次PCR，确诊后行药敏试验。胸部X线正常但咳嗽咳痰超过2周者，进行痰抗酸染色+痰培养1次以除外支气管或喉部结核。全国约2000家医院设结核病床，结核病患者一经诊断，所有涂阳病例均被收入院进行住院隔离治疗，直至痰涂转阴方可出院。敏感肺结核病患者的平均住院隔离时间为2月。早期发现肺结核患者、并隔离至传染性消失等措施，彻底切断了传染源。痰涂转阴的患者或初诊痰涂阴性者可就近选择任一诊所或医院进行后续治疗。
日本还有严格的全民筛查政策。2005年前日本对全民进行每年一次的X线检查以发现肺结核患者，随着结核病疫情的下降，普查效率降低（2012年，普查发现率仅为0.005%），现已转变为高危人群筛查，包括高龄者、无家可归者、来自高流行地区的移民、密切接触者等。日本对于结核潜伏感染者（Latent tuberculosis infection，LTBI）的报告、诊治也制定了相关政策。2011年5月修订的结核病指南中强调了对于LTBI的治疗、对密切接触者使用IGRA筛查LTBI等，《传染病法》12条规定LTBI需强制报告，LTBI治疗的费用由医疗保险（75%）和财政补贴（20%）覆盖，由公共卫生中心按照DOTS策略提供治疗。
日本对结核病防控的各项措施明确进行了相关立法。日本的结核病防治法颁布于1951年，于2005年整合入传染病防治法。各级机构、人员的分工明确，政府部门制定防控策略、财政预算，地方政府—公共卫生中心负责执行、评价，公立、私立医院及私人诊所均参与结核病诊治，市政当局、学校及其他用人单位按要求进行筛查、BCG接种，全民按法律要求义务接受必要的筛查。根据不断变化的结核病流行情况，结核病防治策略每5年进行一次修善。
2. 细节处着手，对结核病人规范诊治、个体化管理
吉山教授拥有多年结核病诊治经验，他为我们细致讲解了结核病的诊断、治疗、院感防控等方面的知识，并带领我们参观了复十字医院。结核病的症状不典型，尤其老年患者，70%缺乏呼吸道症状，造成结核发现困难。另外结核的发病过程可能会呈现阶梯式进展，也是诊断延迟的重要原因。 此外，吉山教授提到临床医生往往存在“One diagnosis= stop thinking”的问题，造成结核诊治延迟。实际上对于结核病，如一开始误诊为“肺炎”、“支气管炎”等，即时使用不具抗痨作用的抗生素，其体温、CRP等炎性指标也会有一过性的下降甚至正常。因此对于高危人群切莫忽视、停止对结核病的鉴别。
结核病的影像受宿主免疫状态、结核杆菌特征、肺脏基础结构等影响。比如，在特发性间质性肺炎（IIP）的患者中，结核病可能表现为磨玻璃影，与IIP急性加重难以区分，如误诊为IIP急性加重而使用激素治疗，可能会造成结核播散。支气管结核者，其结核病表现可能仅为气道狭窄而缺乏肺内渗出，单一一次的胸部CT可能会误诊为非活动性结核病，这时与既往CT比较，动态观察其变化则意义较大。
结核病的治疗上，“poor treatment is worse than nothing”。1974年的一项研究表明，不规范治疗者较未经治疗者的治愈率提高不明显，但选择耐药率却大大增加。日本拥有发达的商业化实验室，所有的结核患者初诊时都必须做药敏试验。而我国，初诊患者多缺乏药敏试验数据。实际上，Gene Xpert只能提供利福平耐药信息，我们往往缺乏另一重要的一线抗痨药物异烟肼的药敏信息。吉山教授举了一个例子，一个诊断为初治肺结核的患者（初始药敏：异烟肼耐药，利福平敏感），2HREZ/4HR方案治疗至第5月时痰培养再次阳性，且出现利福平耐药。实际上该患者诊断为异烟肼耐药TB后，治疗方案应维持为6HREZ而非常规的2HREZ/4HR。这提醒我们初治患者的药敏检测十分必要，了解每位患者的药敏情况，才能做到精准、个体化治疗。
此外他还谈到了由于肺炎治疗导致的氟喹诺酮类耐药等问题，在诊断结核的前12月内使用超过10天的氟喹诺酮类可使得TB发生氟喹诺酮类耐药的风险增加至13%！日本政府规定，对肺炎患者使用氟喹诺酮类药物，必须除外结核感染。规范、精准治疗，避免“制造”耐药菌。对于MDR-TB的治疗更应在遵守规范基础上实行个体化用药。治疗效果的随访应采用痰培养，而非X线。我们经常在门诊看到一些患者，随诊治疗效果，一年甚至数月内拍了很多套CT，不仅无用，而且有害、浪费资源。此外抗痨治疗过程中，要仔细评估基础疾病，如肝脏基础疾病（乙肝、丙肝、酒精肝等）、妊娠状态、糖尿病、高龄、眼部或听力异常、肾功能不全等基础情况，注意监测其肝肾损伤、外周神经病、视力异常、关节痛、白细胞下降、精神症状等不良反应。
3.诊断工具在良好的防治体系中才能发挥更好的作用
结核研究所分枝杆菌参比实验室的御手洗主任为我们详细、全面、风趣的讲解了关于结核实验室检查相关的知识。他一再强调“临微沟通”（临床与微生物实验室）的重要性，与曹彬教授等一直以来的呼吁不谋而合。在结核病诊断方面，临床症状促使患者主动就诊，影像学是最敏感的发现方式，但无疑细菌学检查才是“金标准”。
肺结核患者咳嗽产生的携带结核分枝杆菌的气溶胶被他人吸入肺部后可产生感染。其中直径大于等于5mm的微滴其降落速度为30～80cm/sec，可快速降落到地面；而直径小于5mm者其降落速度仅为0.06～1.5cm/sec，会较长时间漂浮在密闭空间中，是引起结核感染的重要因素。清楚了解细菌的各方面，有助于感染防控措施的制定，这也是他们建议院感委员会应纳入微生物学家的重要原因。临床医生清楚知道不同检验方法的敏感性才更有助于在不同患者中采取不同方法。（图7）
细菌检测需要高质量的痰标本，不管是抗酸染色、分枝杆菌培养还是各项核酸扩增方法（NAA），痰的质量是必要条件。按照Miller&Jones痰液分类标准（图8），P3的痰液敏感性最高，对留痰过程进行指导，可大大提高检出率。日本学者Hirooka等研究发现，仅使用留痰指导一项措施，可将涂阳率从10.4%提高到21.1%。这样耗时不足5分钟的指导，与分子诊断技术所提高的敏感率相当。留痰次数上，御手洗教授给我们展示了几个研究的数据，第一次痰标本可发现约85%的患者，第二次增加10%左右，第三次增加3～5%，因此对于怀疑结核病的患者推荐留3次痰，其敏感性达99%。2002年Van Deun的研究显示，两次晨痰的敏感性可达到99%。实验室对痰液的处理也会影响痰液检测的敏感性，与检测其他微生物不同，离心、浓缩可能会降低结核杆菌发现的敏感性。因为结核杆菌富含脂质，经过离心、浓缩处理后很容易漂浮在缓冲液上，而非存在于沉渣中。
核酸扩增方法（NAA）如LAMP、Gene Xpert等较抗酸染色简便、敏感性高，但并不推荐用于结核病患者的随访，因为即使对于死亡的分枝杆菌，只要其靶DNA或RNA仍存在，NAA的结果就仍然是阳性。这也提醒我们一定要理性运用各种诊断工具。
分子学药敏检测手段的准确性仍待改善。WHO在2016年根据几项研究结果，推荐了MDT-TB的短程治疗方案（4-6 Km- Mfx- Pto- Cfz- Z- H high- dose- E/5 Mfx- Cfz- Z- E）。而短程化疗成功的关键是氟喹诺酮类和吡嗪酰胺是否敏感。因此御手洗教授就两种药物敏感性分子检测方法如Line Probe Assay （LPA）进行了讨论。较药敏试验，LPA方法检测PZA的耐药性存在68%的假阳性率，意味着采取这种方法会使得68%的患者失去使用PZA的机会。御手洗教授提前分享了自己的研究结果，采用Pyrazinamidase试验作为替代可提高诊断的准确性。另外，他提醒我们，贝达喹啉（BDQ）虽然是新型抗结核药物，但部分存在Rv0678基因突变的菌株（在MDT-TB中约占6.3%）对其天然耐药，因此在对MDR-TB患者使用BDQ时（即使第一次使用）需评估其敏感性。
虽然分子诊断等方法使得结核病的诊断更加快捷，但实际上结核病的发病率、治疗预后并没有因此显著改变。NAA在涂阴标本中的阳性率不高。好的health system对于新技术发挥更好的作用是非常重要的。
4.全面、个体化的DOTS策略
日本的DOTS策略包括住院DOTS和社区DOTS。在我国，因专报系统掌握在疾控中心，需住院诊治的结核病患者在出院返回社区后才被纳入DOTS。日本的住院患者由责任护士进行每日DOTS。日方为我们安排了这方面的参访，由护士发放药物，请患者一一指认各种药品，并在护士直视下服药，然后在服药日记上进行盖章记录。确保患者未漏服药物，亦确保患者出院后自己认得每种抗痨药物，减少漏服、中断风险。
岛村老师为我们讲解了社区DOTS的内容。在日本，公共卫生中心不负责结核病患者的治疗，但任何医疗机构都应为结核患者提供诊疗，医疗机构提供的诊疗由公共卫生机构进行监督审查。医疗机构必须严格上报结核病病例、规范结核病的诊治行为，否则将不予补贴全民医疗保险覆盖之外的25%医疗支出。另一保障措施为，公共卫生中心设有公共卫生护士（republic nurse）对接每一位结核病患者，负责家庭访问、疾病教育、避免治疗中断等。协助公共卫生护士完成DOTS的人员还包括药剂师、社区工作者、福利干事等。他们会根据疾病特点（如既往TB治疗中断史、药物副作用、2DM、酗酒、肾功能不全等）、病人情况（吸烟、独居、残疾等）、社会背景（经济困难、无保险、社会福利救济者、无固定住所等）等3方面对患者进行治疗中断风险评估，以确定给予医疗支持的频率，对高中断风险者进行每日访问。实际上，公共卫生护士不仅帮助患者战胜了结核病，更帮助患者重获健康，并在完成治疗后还能够继续健康的生活。
5.深入、细致的结核病研究
让我印象深刻甚至兴奋的是日本对于结核病从流行病学到实验室检查等方面的各种深入、精细的研究。
流行病学方面
由于低出生率和人口寿命不断延长，日本已进入老龄化社会。2015年，日本的结核病人群中年龄大于等于65岁者占26.7%（预计我国2050年左右将面临相同的情况），进一步对老年患者进行年龄段划分，年龄大于等于85岁者的结核病发病率不断增加，其余年龄组发病率逐年下降。老年患者临床症状非常不特异，70%的老年患者无呼吸道相关症状，低热、体重下降、活动减少可能是最常见的表现，影像学上老年患者空洞少见（大于等于75岁者出现空洞的比例仅30%），另外IGRA敏感性下降，这对于肺结核发现造成了困难。
NTM方面
复十字医院的森本医生为我们介绍了日本NTM流行情况。在日本，NTM发病率已达14.7/100000（其中MAC占88.8%，13.1/100000），超过结核发病率 13.9/100000。因NTM缺乏有效治疗方法，复发率较高，2014年日本预计NTM患病率达112/100000，他们自称为“NTM高负担国家”。根据全国多中心的数据分析了不同地区流行菌种情况，并对环境和宿主因素等进行了研究。其中环境因素方面，他们研究发现浴缸、淋浴头与NTM肺病有关，反复感染可能比复发更常见，加上日本洗浴的习惯，他总结为“Japanese Style”。我国的NTM发病率、患病率、地域差异是怎样的？还缺乏相应的研究，“Chinese Style”需要我们去揭示。此外他还强调了，不规范治疗导致大环内酯类耐药的问题。
6.明确清晰的院内感染控制策略
中日医院自2017年10月成立结核病房，院感疾控处牵头调研了北京胸科医院、309医院等结核专科医院，为我院制定了最为严格的院感控制方案。哪些做的太多，哪些又不够？对于综合医院内如何进行院感控制一直存在疑惑。这次参访得以对日本复十字医院进行直接调研，为我们带来很多思考。
结核病引起传播主要发生在结核病诊断前，日本一项针对护士的研究显示，在拥有结核病区的医院工作的护士比在没有结核病区医院工作的护士，其结核感染率明显降低。一方面与确诊后进行了有效防护有关，另外有效治疗后可大大降低结核传播性。我们去参观结核病房时，看到护士们既不带帽子，不穿隔离衣，进入病区时也不二次更换鞋子，但他们都佩戴N95口罩，并对佩戴后口罩的密封性进行检测（图9），漏气率低于10%方为合格防护。重点突出，而不是盲目防护，值得我们学习。
在病区结构上，结核病房位于单独一层，分两个病区，初始诊断者和耐药患者位于负压病区，治疗2周后转入另一病区（无负压）。结核病患者外出需佩戴口罩（普通口罩），有专门的电梯，电梯内设有排气扇。结核病患者不得随意在病区外其他地方活动，病房楼顶有专门活动区域。探视家属要求佩戴N95口罩，在病区入口还可看到一个N95口罩自动售卖机（图10），并配有佩戴方法说明，和一面小镜子，以便于观察调整。
门诊就诊的患者设有留痰室（图11），为负压室，保证空气快速交换；诊室设有人机共存的紫外线灯。结核患者与其他病区患者或门诊患者分时段前去同一CT室、B超室等行相关检查，检查结束后房间进行紫外线消毒。
对于涂阳患者住院隔离时间的问题，我们请教了御手洗教授，他介绍了一项研究（图12）。敏感结核病患者在治疗2周后，搜集其咳嗽产生的飞沫进行结核分枝杆菌培养即为阴性，虽然痰分枝杆菌培养在8周时才转阴，但引起结核杆菌传播的是飞沫，可以认为敏感结核病经有效治疗2周后其传染性基本消失。吉山教授也表示，日本住院隔离2月直至痰涂转阴的做法确实太过了。
点评：
日本结核病防控有些成功经验值得我国借鉴。
1. 抓住主要矛盾。作为最重要的传染病，结核病防控的重心是涂阳肺结核的管理。国家立法，把涂阳肺结核病人收治在有条件医院，直到转阴为止。
2. 结核病防控国家投入大。涂阳结核病人费用全部报销，并且国家补贴误工费。保证涂阳结核病人的安心治疗。
3. 医疗机构和公共卫生中心各司其职。结核病人的门诊和住院治疗由医疗机构负责，并且及时向公共卫生机构报告。公共卫生机构负责结核病人出院后的管理，监督服药。
4. 从细节上着眼，重在落实。如：病原学诊断；积极筛查疑似、高危患者，初治结核在药敏指导下治疗；留痰标准化；结核病区口罩密闭性测试；涂阳病人严格隔离治疗；出院结核病人严密随访
作者：崔晓敬
审阅：曹彬 中日友好医院
杨青 浙大医院
曾吉 武汉第四医院
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发表于 2019-1-30 17:14:45
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