高剂量静脉注射利福平可能延长重症患者的生存期

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高剂量静脉注射利福平可能延长重症患者的生存期
背景: 强化抗生素治疗可能会改善结核性脑膜炎的预后。 我们在医院环境下，在结核性脑膜炎患者中评估了若干包含高剂量利福平和莫西沙星的治疗方案的药代动力学、安全性和生存收益。

方法: 在这一在印度尼西亚的一家医院中进行的具备析因设计的开放标签、2 期试验中，结核性脑膜炎患者（>14 岁）经过随机分配，根据计算机生成的时间表，分别：口服标准剂量利福平（450 mg，约 10 mg/kg）或静脉注射高剂量利福平（600 mg，约 13 mg/kg），以及口服莫西沙星 400 mg，莫西沙星 800 mg 或乙胺丁醇 750 mg，每天一次。 所有患者均接受了标准剂量的异烟肼、吡嗪酰胺和辅助性皮质类固醇激素。 经过 14 天的治疗后，所有患者均继续接受结核病的标准治疗。 研究终点包括：血液和脑脊液的药代动力学分析，由于结核病治疗引起的不良事件以及生存情况。 通过意向性治疗进行分析。 本试验已在 ClinicalTrials.gov 登记，编号为 NCT01158755。

结果: 60 名患者经过随机分组，分别接受标准剂量利福平（12 人不接受莫西沙星，十人接受 400 mg 莫西沙星，九人接受 800 mg 莫西沙星）和高剂量利福平（十人不接受莫西沙星，九人接受 400 mg 莫西沙星，十人接受 800 mg 莫西沙星）。 高出 33% 的静脉注射利福平剂量导致了用药后 6 小时内时间-浓度曲线下的几何平均数面积高出三倍 (AUC0–6 ; 78·7 mg.h/L [95% CI 71·0–87·3] vs 26·0 mg.h/L [19·0–35·6])，最大血浆浓度 (Cmax ; 22·1 mg/L [19·9–24·6] vs 6·3 mg/L [4·9–8·3]) 和脑脊液中的药物浓度 (0·60 mg/L [0·46–0·78] vs 0·21 mg/L [0·16–0·27])。 莫西沙星剂量增加一倍导致了血浆 AUC0-6 (31·5 mg.h/L [24·1–41·1] vs 15·1 mg.h/L [12·8–17·7])，Cmax (7·4 mg/L [5·6–9·6] vs 3·9 mg/L [3·2–4·8]) 以及脑脊液中的药物浓度 (2·43 mg/L [1·81–3·27] vs 1·52 mg/L [1·28–1·82]) 成比例增加。 强化治疗并没有导致毒性增加。 在接受高剂量利福平静脉注射的患者中，6 个月死亡率大大降低（十例 [35%] vs 20 例 [65%]），且这一改善无法通过 HIV 状态或就诊时的疾病严重程度来解释（校正风险比 [HR] 0·42；95% CI 0·20–0·91；p=0·03）。

结果解读: 这些数据表明，在前 2 周内，包含高剂量利福平和标准剂量或高剂量莫西沙星的治疗在结核性脑膜炎患者中具有安全性，且高剂量静脉注射利福平可能与重症患者的生存收益有关。

Ruslami R, Ganiem AR, Dian S, et al. Intensified regimen containing rifampicin and moxifloxacin for tuberculous meningitis: an open-label, randomised controlled phase 2 trial. Lancet Infect Dis. 2013;13:27-35.