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临床药师对病原学报告单上几个指标的理解
1．MIC与KB的意义 MIC，最低抑菌浓度，肉汤中加入定量待测细菌（10000个）和不同浓度的定量药物，经过24小时左右的孵育后，肉眼观察，确定抑制细菌明显生长的最低药物浓度。 KB，抑菌圈直径，将浸有抗菌药物的纸片贴在涂有待测细菌的琼脂平板上，抗菌药物在琼脂内由纸片中心向四周扩散，其浓度呈梯度减低，在纸片周围一定距离内的细菌的生长受到抑制，过夜培养后形成抑菌圈，测量其直径。 这两个指标，都表示待测细菌对抗菌药物敏感性，MIC越低越敏感，KB值越大越敏感。但是这些是实验室指标，怎么用于临床呢？ 2．敏感度（S, I, R） 寻找或者建立一个标准，去衡量MIC、KB，足够敏感时，临床疗效好，不够敏感时，临床疗效差。这个标准就叫做Breakpoints，折点或者临界浓度。 折点：根据抗菌药物抗菌药物抑制细菌生长所需要的MIC，根据常用剂量时该药在人体达到的血药浓度，对应不同MIC时的临床治疗效果，确定一个浓度范围，成为一个划分细菌对药物敏感或者耐药的标准。折点通常是血药浓度峰浓度的四分之一到十六分之一。结合折点和MIC值，将细菌对药物的敏感度划分为敏感、中敏、耐药。 S的含义：该细菌对该药物敏感，感染可以使用常规剂量的药物去治疗，预期疗效较好。此时，血药浓度可达到MIC值4—8倍。 I的含义：该细菌对该药物敏感度较差，需要使用大剂量去治疗，或者可用于药物浓集部位的感染。此时，血药浓度可能和MIC值很接近。 R的含义：该细菌对该药物不敏感，感染使用这种药物去治疗，预期疗效不好。此时，血药浓度可能低于MIC值。 这个标准，需要临床的验证，根据循证医学作出修改。 实例一 万古霉素折点变迁 成年人，静脉滴注1g，血药浓度峰浓度可达到25—50mg/L 以前的折点，＞32 mg/L时为耐药，＜4 mg/L时为敏感 随着时间的推移，MRSA对万古霉素的MIC值在逐步升高，虽然旧标准提示敏感，疗效在降低 参考文献：万古霉素TDM指南，Am J Health-Syst Pharm. 2009; 66:82-98 Hidayat等人评价了大剂量万古霉素治疗MRSA感染的效果，研究中将目标游离万古霉素谷浓度控制在MIC值的4倍以上。研究对象为95例MRSA肺炎或菌血症，或两种感染同时存在， 51（54％）株MRSA万古霉素MIC值为1.5或2mg/L。尽管在达到目标血药浓度（原为为预期MIC，估计有误）后，74％病人的初始治疗有效，但是，感染MIC值为1.5或2mg/L的MRSA菌株的病人与感染MIC值较低（MIC值为0.5，0.75，或1mg/L）的病人相比，前者的治疗有效率偏低（62％vs85％），感染相关的病死率偏高（24％vs10％），尽管研究中将病人万古霉素谷浓度控制在了15～20mg/L。根据上述两个研究提供的数据，万古霉素对MRSA的MIC为1～2mg/L，虽然被判断为万古霉素敏感菌株，但实际上万古霉素治疗效果会比较差。 2006年，临床和实验室规范协会（CLSI）更改了判断万古霉素药敏结果的折点（breakpoints）标准，将万古霉素敏感的标准由≤4mg/L下调至≤ 2mg/L，中介标准由8–16mg/L下调到4～8mg/L，将耐药标准从≥32mg/L下调到16mg/L[51]。 实例二 肺炎链球菌折点变迁 Clinical infectious diseases,2009,48:1596—1600 3．MIC值对疗效的影响 3.1 不同药物均为敏感，疗效是否相同 参考文献一 Outcome of Vancomycin Treatment in Patients with Methicillin-Susceptible Staphylococcus aureus Bacteremia。ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY, 2008, Vol. 52, No. 1: p. 192–197 294例甲氧西林敏感金葡菌（MSSA）菌血症，β—内酰胺类药物治疗组病人感染相关死亡率为18%（47/267），万古霉素组为37%（10/27），两组病人死亡率存在显著差异，提示万古霉素治疗MSSA感染时，疗效较β—内酰胺类药物差。 参考文献二 Short-course therapy for right-side endocarditis due to Staphylococcus aureus in drug abusers: cloxacillin versus glycopeptides in combination with gentamicin. Clin Infect Dis. 2001;33: 120–125 治疗MSSA引起的右心心内膜炎时（共30例），万古霉素（2g/d）、替考拉宁(12mg/kg/d)疗效不如β—内酰胺类药物(氯唑西林，2g/4h)，指标包括菌血症转阴时间、退热时间(按顺序5.8、4.8、8.2)、疗效（60%、70%、100%）等 3.2 不同菌株均为敏感，MIC值不同，相同药物疗效是否相同 参考文献一 outcomes of bacteremia due to pseudomonas aeruginosa with reduced susceptibility to piperacillin-tazobactam:implications on the appropriateness of the resistance breakpoin. Clinical infectious diseases 2008;46:862-7 铜绿假单胞菌对特治星的敏感度，不同国家有差异，美、中为64ug/ml以下时敏感，英国为16ug/ml以下为敏感。 一家三家医院，2002—2006年间共有349例病人血培养为铜绿假单胞菌，54例特治星MIC为32或者64ug/ml，34例病人治疗适宜，其中7使用了特治星，其他使用了泰能、头孢菌素、喹诺酮类等，统计发现死亡率显著差异[85%（6/7）VS 22%（6/27）]。MIC小于等于16ug/ml的，与其他治疗组无差异。（30%VS20%）
参考文献二 Failure of current cefepime breakpoints to predict clinical outcomes of bacteremia caused by gram-negative organisms. Antimicrob. Agents Chemother. 2007，51:4390–4395. 美国中国将头孢吡肟的折点，≤8ug/ml时为敏感，16ug/ml时为中敏，≥32ug/ml时为耐药。 参考文献三 Effect of Differences in MIC Values on Clinical Outcomes in Patients with Bloodstream Infections Caused by Gram-Negative Organisms Treated with Levofloxacin。ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY, Mar. 2009, p. 1074–1079 左氧氟沙星对阴性杆菌的MIC值≤2ug/ml时为敏感，＞8ug/ml时为耐药。当菌株为敏感时，不同敏感程度对疗效的影响。 一家三家医院，2001—2003年间共有312例病人血培养为阴性杆菌（大肠埃希菌53%、肺炎克雷伯菌28%、铜绿假单胞菌5%等）并且使用左氧氟沙星治疗,死亡37人。
单独使用作氧氟沙星的病人，不同敏感性死亡率不同，但由于病例数少，难以下结论。
实例三 心内膜炎 参考文献：心内膜炎诊疗指南，Circulation. 2005;111:e394-e433 参考文献：Principles and practice of infectious diseases,5th ,878 草绿色链球菌，IE致病菌中占到55%—62%，病死率4%—9% 对青霉素的折点，＞4 mg/L时为耐药，＜0.12mg/L时为敏感 ≤0.12mg/L，青霉素，1200—1800万单位/天，4周，联用庆大霉素（3mg/Kg/d）时，部分病人的疗程可缩短至2周 ＞0.12mg/L～＜0.5mg/L，青霉素，2400万单位/天，4周，联用庆大霉素（3mg/Kg/d） 2周 ＞0.5mg/L（不包括耐药菌株），青霉素，1800—3000万单位/天，4—6周，联用庆大霉素（3mg/Kg/d） 4—6周 随着，MIC值的增高，青霉素剂量在增大，疗程在延长，庆大霉素的疗程在延长。 如果青霉素剂量偏小（没查原始文献）、疗程短（2周），复发率可达50%，如果青霉素大剂量、疗程短（2周），复发率可达17%。 4．结论 我们看到了药敏结果的重要性，他对药物治疗的巨大影响。但是，如果只看报告单就选择药物，也将发生错误。我们以慢性骨髓炎的的病原学为例。 慢性骨髓炎迁延难愈，病原学检查以死骨片为金标本其他标本可靠性差，非骨标本与骨标本检查结果一致性的比例很低，金葡菌为42%，其他细菌的一致性只有22%。 参考文献：Etiologic diagnosis of chronic osteomyelitis, a prospective study. ARCH INTERN MED/VOL 166, JAN 9, 2006:95—100 建议 规范地获取病原学标本，迅速送检实验室。 熟悉诊疗指南，给予经验治疗。 细读病原学报告单
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发表于 2012-7-17 21:46
发表于 2012-7-17 21:59
发表于 2012-7-18 00:07
发表于 2012-7-18 08:02