新 喹诺酮类药物研究进展

海内知己

:D感谢原创作者李宏力同志!!!:ok

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2008-8-7 17:22 上传

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沧浪之水

下载学习了，谢谢分享！

星火

新 喹诺酮类药物是指4代喹诺酮吗？

沧浪之水

从文章中看，作者把第四代喹诺酮类药物称作新喹诺酮类药物。

沧浪之水

喹诺酮类药品仍是抗菌药主流
     喹诺酮类抗菌药是由萘啶酸发展起来的合成抗菌药。自1962年用于临床以来，特别是20世纪80年代后，氟喹诺酮类药物快速发展，已成为临床上最常用的抗菌药。喹诺酮类药物都具有吡啶酮酸的共同结构，通过抑制DNA促旋酶和拓扑异构酶Ⅳ，阻断DNA的复制而产生抗菌作用。这种作用一般对细菌的选择性高，对人的安全性大。该药物目前已发展到第四代。
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幸福

作用一般对细菌的选择性高，对人的安全性大。该药物目前已发展到第四代,四代明显优于三代，但愿对人类是个福音，期待。

桃果果

有些文章将加替沙星归为第3代喹诺酮类,而第6版<药理学>将其纳入第四代,请问到底归于几代?

胡杨

一、历史回顾

    喹诺酮类属化学合成的抗菌药物，自从1960年合成第一代喹诺酮类药物萘酸后，于1973年合成了第二代喹诺酮药吡哌酸等，1978年合成了第三代喹诺酮药物。第三代喹诺酮类药物的共同特点是在化学结构7位上连续哌嗪环，6位处又引入了氟原子，从而大大提高了菌活性，增宽了抗菌谱，疗效显著，同时副作用也小，因第三代喹诺酮类药物结构中均有氟原子，故又称氟喹诺酮类（fluoroquinolones）。

    也有人根据喹诺酮类药物的抗菌作用、副作用等将其分为四个阶段：

    第一阶段是指1962-1969年上市的萘啶酸和吡咯酸，它们对大多数兰氏阴性菌有活性，但对革兰氏阳性菌和绿脓杆菌无活性。此药口服吸收良好，在体内被代谢和灭活，24小时尿中回收率为50%-90%；而原药和活性代谢物仅占给药量的10%左右。尽管如此，由于在泌尿道、胆道和肠道中浓度较高，可以治疗这些系统感染。

    第二阶段在1970-1977年以吡哌酸和西诺沙星主代表，此类对革兰氏阴性菌有活性，在抗菌谱方面，与第一阶段药物相比，对绿脓杆菌有一定作用，对萘啶酸和吡咯酸有高度耐药的菌株也有活性。此类药物体内代谢稳定，有尿中24小时回收率近90%，其中原药含量>50%，且组织渗透性好，除治疗泌尿道、胆道和肠道感染外，还用于耳、鼻等部位的感染。

    第三阶段在1978-1964年，代表药有诺氟沙星、氧氟沙星、环西沙星、诺美沙星等；抗菌谱扩大为G+菌、G-菌和葡萄糖非酵解菌。此类药具有良好的组织渗透性，除脑组织和脑脊液外，对各种组织均有良好的分布，所以不仅有广泛的抗菌谱，而且有广泛的适应症。

    第四阶段指1986年以后所上市的一些喹诺酮类药物，与前几类相比，他们有抗菌谱方面，有些药对葡萄球菌、肺炎球菌、脆弱类杆菌、支原体、衣原体、军团菌等都有很好的作用；有些药对结核分枝杆菌的活性是第三阶段喹诺酮的3-30倍，与异烟腓和利福平相当。此类药物由于吸收迅速，分布良好，血药浓度大，半衰期长，生物利用度高，所以临床可应用于泌尿感染、呼吸道感染、消化道感染、皮肤和软组织感染、眼、耳、鼻、喉科、口腔科等感染。
  
二、作用机理

    喹诺酮类芗抗菌的主要机制是用于DNA复制过程中的DNA旋转酶（拓朴异构酶Ⅱ），抑制细菌和繁殖。

三、临床应用

1．  泌尿道感染：与其他抗生素相比，对泌尿系感染具有较强的作用，原因可能与尿液或泌尿道组织中的浓度大，且有效浓度持续时间长有关。除肠球菌外，对各种泌尿道致病菌具有快速杀菌作用。临床证明单剂短疗程，就可以治疗急性膀胱炎和单纯泌尿道感染。由于氟喹诺酮类对前列腺的组织渗透性良好，对引起前列腺感染的主要致病菌具有良好作用。

2．  消化道感染：喹诺酮类口服在胃肠道中浓度大，对导致腹泻的所有细菌均有一定的活性。是治疗由所有已知细菌引起的细菌性腹泻有效的抗菌药，还能有效地治疗由沙门菌和空肠弯曲菌引起的肠胃炎。

3．  呼吸道感染：氟喹诺酮类能有效治疗由革兰氏阴性杆菌引起的下呼吸道感染，对多重耐药的克雷伯杆菌、肠杆菌、柠檬酸杆菌或假单胞菌也非常适用。

4．  结核：大多数氟喹诺酮类药物的抗结核性可与异烟肼、对氨基水杨酸、链霉素相比，即使对异烟肼、对氨基水杨酸、链霉素耐药的结核杆菌，对氟喹诺酮仍很敏感，而且二者无交叉耐药性。

5．  淋病：用单剂或多剂氟喹诺酮能很好地治疗单性淋球尿道炎和子宫炎。单剂口服即可治疗软下疳。

6．  皮肤及软组织感染：氟喹诺酮对引起皮肤和皮肤结构感染的各种致病具有广谱的抗菌活性，且不论单独用药或与能增强对厌氧菌活性的氯林可霉素或灭滴灵活用对糖尿病性脚部感染有效，对外耳炎也有一定疗效。

7．  急慢性骨髓炎：氟喹诺酮类在治疗急、慢性骨髓炎及腐败性关节炎效果好，可长期口服。

8．  脑膜炎：对脑膜双球菌有效，对奈瑟球菌亦有很强的抗菌活性。

四、新药介绍

    90年代以后开发的新喹诺酮类药物，为数众多，大致有：洛美沙星、妥舒沙星、替马沙星、芦氟沙星、氟罗沙星、司帕沙星、钠地沙星、左氟沙星、格帕沙星、曲线沙星、阿拉沙星、巴罗沙星、帕珠沙星、克林沙星、格替沙星、鲁丽沙星和莫西沙星等。

五、注意事项

    应用喹诺酮类药物，应注意以下问题：

1．神经系统不良反应，如头痛、头晕、睡眠障碍、情绪变化等发生率较高，严重时可出现癫痫样发作。

2．因有潜在的催畸作用及影响幼年动物的骨关节发肓，孕妇及儿童不宜应用．

3．虽然ＭＩＣ比较理想，但一般血药浓度不很高，决定杀菌活性的Ｃmax/MIC并不十分理想．

4．一些早期开发的药物有较严重的不良药物相互作用，如依诺沙星可升高血中萘碱度浓度50%-60%之多,新喹诺酮类一般不引起萘碱血药浓度升高。

5．消化道副作用，如恶心、呕吐、腹泻、食欲不振等也较常见。

6．过敏反应，如皮疹、发热、肝、肾功能损害及局部刺激等，因结构的原因，咯美沙星、氟罗沙星、司帕沙星的光敏反应较严重，而巴罗沙星、帕珠沙星、曲伐沙星则基本上无光敏反应。

7．耐药，随着喹诺酮类药物应用的增加，耐药性亦越来越突出，近年多个大医院ICU报告大肠杆菌耐环丙沙星者高达70%以上，因细菌在喹诺酮类药物之间有交叉耐药性，此种现象如持续发展，后果不堪设想。所以在临床应用过程中应严格掌握用药的指征，药物的剂量（参照说明书）及注意事项合理用药，以利用提高疗效和减少耐药性的发生！  
               由于喹诺酮类药物近年来迅速发展，具有抗菌谱广、抗菌力强、结构简单、给药方便，与其它常用抗菌药物无交叉耐药性，合成方法生产、疗效价格比高等优势，因而愈来愈受到各国的重视，成为竞相生产和应用的热点药品。正是由于这些优点，极易被临床滥用而广泛耐药。现已经成为医疗机构的棘手问题。目前， 喹诺酮类药物已经进而发展为第四代。
     第四代喹诺酮类药物特征与前三代相比，在抗菌活性、抗菌范围、
药动学性质和血浆半衰期上都明显改变，既保留了前三代抗革兰阴性
菌的活性，又明显增强了抗革兰阳性菌的活性，对军团菌、支原体、
衣原体均显示出较强的作用。该类药提高了对厌氧菌的抗菌活性，在
对抗厌氧菌感染上显示出良好的疗效；与前三代比较，其药动学性质
更趋良好，临床适用范围广，但仍有必要提醒临床医生注意一定要合理使用：
一、警惕喹诺酮类药所致的心脏和肝脏毒性
    1991年7月由美国雅培公司上市的抗感染药物替马沙星发现可导
致溶血性贫血、肾功能损害、肝中毒、低血糖（替马沙星综合征），
已使3位患者死亡，上市仅3个月即从市场撤出。另格帕沙星在临床应
用后可出现致死性心律失常，并被怀疑与13例死亡病例有因果关系。
1999年10月27日英国葛兰素－维康公司宣布，从全球市场上撤消格帕
沙星。2000年美国沃纳—兰搏特公司鉴于心脏和肝脏的毒性，宣布撤
消克林沙星的上市计划。
　　第四代喹诺酮药物可能引起心电图Q－T间期延长，不宜与Ia类及
Ⅲ类抗心律失常药和可延长心电图QTc间期的药物，如西沙比利、红
霉素、三环抗抑郁药合用。
二、注意喹诺酮类药可能引发软骨、肌腱不适
     由于在动物试验中发现喹诺酮类药可引起幼龄动物软骨关节病变，
虽在人类中尚未发现，但少数病例出现严重关节疼痛和炎症。因此，
喹诺酮类药不宜用于骨骼系统尚未发育完全的16岁以下的人群。然而，采用喹诺酮类药疗法的大量的儿童病例说明，喹诺酮类药可诱发人体关节病变，迄今尚缺乏充分的例证。
　　据近期Drug报道，培氟沙星等可导致跟腱炎症，止于1998年，法
国药品监察局已报道了近1000例氟喹诺酮类药物所致的跟腱炎。但其
他国家所报道的病例尚少，这可能与培氟沙星主要在法国销售的地区
差异有关。
三、警惕喹诺酮类药物的光毒性
     喹诺酮类药吸收后使紫外线能量大部分在皮肤中释放，由光激发
而致皮肤细胞的损伤，表现为红斑、水肿、疼痛、脱屑、褪皮、皮疹、
水疱和色素沉着，严重者可能被灼伤。其以司帕沙星、氟罗沙星、克
林沙星的反应为最严重，氟喹诺酮类药产生光毒性的原因与阳光照射
和自身的敏感性有关。故对敏感体质者宜服后注意采取遮光措施或变
换给药时间（睡前）。
四、应用喹诺酮类药物注意与其他药物的合理配伍
     该类药与包括华法林、H2受体拮抗剂、环丝氨酸、利福平和非甾
体抗炎药间存在着程度不同的相互作用。如非甾体抗炎镇痛药与喹诺
酮同服可能导致中枢神经系统兴奋和惊厥的危险性增大。糖尿病患者
在服用喹诺酮类药物的同时并口服降糖药或胰岛素，通常会引起高血
糖或低血糖等血糖紊乱症。因此，在治疗期间应严密监测糖尿病患者
的血糖变化，一旦出现低血糖应立即停服喹诺酮类药物。另外，由于
氟喹诺酮类药物与含铝、镁的抗酸剂以及含铁、钙剂间存在着剂量相
关性的相互作用，因而应避免同服。

蒙面人

很好的学习资料，概括得很好，拿回去慢慢享受。