免疫控制治疗策略和追求HBsAg清除的重要性

海内知己

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     2008年第二次乙肝免疫专家峰会于6月22日和6月27日分别在北京和广州召开,国内外知名乙肝专家学者就免疫控制对于乙肝治疗的重要性、HBeAg和HBsAg定量在临床实践中的检测意义等问题进行了深入的交流和讨论,来自意大利比萨大学的Bonino教授做了题为“自发性和治疗诱导的HBsAg清除以及慢性乙肝治疗策略”的学术演讲,以下摘取主要内容与大家分享。

   

     Ferruccio Bonino 医学博士是意大利比萨大学胃肠病学教授,意大利肝病学会理事、欧洲肝病协会理事、意大利国家研究所IRCCS基金首席科学家,他是9篇有关乙肝、丙肝以及丁肝病毒鉴定和特征描述的科研论文的主要作者和共同执笔者。

   

    HBsAg清除越早越好

     目前临床上CHB治疗的目标包括:丙氨酸氨基转移酶(ALT)正常化、HBV DNA抑制、HBeAg血清学转换以及HBsAg清除等,HBsAg的清除是我们可以获得的最接近治愈的状态 。

     研究表明,发生HBsAg清除的患者,肝脏炎症和纤维化程度显著改善。如果HBsAg清除发生于患者45岁以前、肝硬化发生之前或不存在丙肝病毒/丁肝病毒(HCV/ HDV)共同感染时,则其临床结果如肝硬化、肝癌以及死亡的发生率几乎为0,但如果HBsAg清除发生在45岁以后(感染时间长)、肝硬化或合并HCV/ HDV感染时,仍有肝病并发症发生的可能。因此HBsAg清除应当越早越好(表1)。

   

    干扰素如PEG-IFNα-2a(派罗欣)治疗后可获得高HBsAg血清清除率

     自发性HBsAg血清清除的发生率很低,在高流行病区为0.1%~0.8%,低流行病区为1.0%~2.1%。核苷类似物治疗诱发的HBsAg清除率与自发清除率相似,且迄今为止很少证据显示长期核苷类似物治疗可以提高HBsAg清除率。

     干扰素治疗后,HBsAg血清学转换率显著升高,在取得治疗应答的HBeAg阳性CHB患者中短期随访(18个月)可以得到24%的HBsAg清除率,长期随访(8.8年)为52%。而HBeAg阴性CHB较难获得HBsAg清除,取得治疗应答的患者中短期随访(18个月)没有产生HBsAg清除,较长期随访(随访4.5年)有15%产生HBsAg清除。

     为什么干扰素治疗可以得到更高的HBsAg清除率?这是因为需要对HBV 感染有免疫控制才能获得HBsAg清除,干扰素由于其抗病毒和免疫调节双重作用模式,可以获得更高的HBsAg清除率。Bonino教授特别指出,病毒动力学研究显示聚乙二醇干扰素α-2a(PEG-IFNα-2a)不仅抑制病毒的复制,而且可以通过诱导免疫应答,有效清除感染的肝细胞,因此可以获得更高的HBsAg清除率。

     Marcellin等于2008年欧洲肝脏研究学会(EASL)年会上发布的一项研究比较了PEG-IFNα-2a单药、PEG-IFN α-2a+拉米夫定以及拉米夫定单药治疗HBeAg阴性CHB患者48周的疗效,4年随访结果可见,PEG-IFNα-2a在获得HBsAg清除方面显著优于拉米夫定。治疗停止后1、2、3和4年时,PEG-IFNα-2a单药或PEG-IFNα-2a+拉米夫定治疗组的HBsAg清除率分别为3%、6%、8%和11%,这种趋势还在继续上升。而拉米夫定治疗组HBsAg清除率分别为0%、0%、0%和2%。可见即使治疗结束很长时间,PEG-IFNα-2a仍能够提供持续的保护作用。

   

    HBsAg定量检测是检测和指导CHB患者抗病毒治疗的新工具

     研究显示,PEG-IFNα-2a治疗第48周时HBsAg水平以及HBsAg水平降低情况是治疗结束后的3年随访期间HBsAg清除的预测因素。因此PEG-IFNα-2a治疗期间检测HBsAg水平可以帮助区分患者有无应答。同时HBsAg水平降低可以作为应答的早期预测因素,不可能应答的患者停止治疗,HBsAg水平缓慢下降的患者延长治疗时间。

     Brunetto等对于CHB的治疗前景进行了假设,采用PEG-IFNα-2a 180 μg/w治疗的患者于治疗期间进行HBsAg定量检测,如患者HBsAg水平下降较快,则采取标准治疗48周即可;如患者HBsAg水平不降低,可停止治疗或增加其他药物联合治疗;如患者HBsAg水平下降较慢,则需延长治疗时间超过48周。

   

    CHB的治疗策略

     CHB的治疗有2种策略,一种是通过免疫调节控制病毒,如PEG-IFNα-2a是通过1年治疗获得停药后持久的疗效,之后不需要继续使用抗病毒药物,而且有发生HBsAg清除的机会,另一种策略是通过持续使用抗病毒药物来取得抑制HBV的维持应答。

     Bonino教授建议PEG-IFN α-2a用于CHB的一线治疗。PEG-IFNα-2a治疗后随访显示,在HBeAg阳性和 HBeAg阴性CHB患者中,可以达到较高的HBsAg清除率EG-IFN α-2a治疗结束后1年,获得了高和稳定的HBeAg血清学转换率; PEG-IFNα-2a治疗1年有应答的患者具有停药后的持久疗效,无需终身维持治疗。

   

    表1 HBsAg清除是CHB痊愈的标志

    HBsAg清除 患者 平均年 肝硬化 肝细 死 肝功能 其

    时的状态 例数 龄(岁) 胞癌 亡 失代偿 他

    肝硬化 29 54 - 1 1 4 5(17%)

    无肝硬化 189 43

    年龄>45岁 79 3 2 1 0 4(5%)

    单独感染HBV 146 0 0 0 0 0(0)

    合并感染HCV/HDV 43 2 1 1 0 4(9%)

     如果HBsAg清除发生于以下情况,可显著改善临床结局:45岁以前、肝硬化发生之前、不存在HCV/HDV共同感染时。

    Chen YC, Gastro 2002;123:1084.