PNAS：阿泊拉霉素有望治疗耐药性肺结核和其他超级菌感染

星火

2012-06-18 21:29 来源：丁香园 作者：mxt00

为了战胜耐药性越来越强的细菌，全球需要新的抗生素；不过要避免强大抗菌能力背后的副作用：听力丧失。研究人员报告说：他们已经开发出一种新的抗生素设计途径，可以在杀灭“超级细菌”的同时，保护内耳中的感觉细胞不受影响。

出乎意料的是，他们发现阿泊拉霉素在人类试验中满足这些要求。阿伯拉霉素此前已经获批成为用于动物抗生素。

在美国科学院院报（the Proceedings of the National Academy of Sciences）在线发表的一篇文章中，来自瑞士、英格兰和密歇根大学的研究团队显示：在大量动物实验过程中，阿泊拉霉素的抗菌活性很好，造成听力损失的可能性很低。该实验平台现在已经用于评估其他可以对抗多耐药肺结核杆菌感染的抗生素。

该研究旨在突破氨基糖苷类抗生素的一系列限制。氨基糖苷类抗生素是抗生素类型之一，包括广泛使用的卡那霉素，庆大霉素和阿米卡星。

虽然氨基糖苷类药物能够有效的终止细菌感染，但是，这些药物会引起永久性的部分听力丧失：在短期服用该药的人群中，发生率为20%；服用超过几个月或者几年的人群（比如囊性纤维化的肺结核或者肺部感染人群）中，发生率为100%。

医学博士Jochen Schacht是密歇根大学医学院Kresge 听力研究机构的主任，生物化学和耳鼻喉科教授。Jochen Schacht已经研究耳毒性机理几十年了。耳毒性这种副作用的存在使医生在开药的时候有所顾忌。听力损失的存在也导致患者在用药期间停止治疗，一定程度上促进了耐药菌株的出现。

Schacht发现这些药物在内耳的听毛细胞产生自由基。听毛细胞因为表面存在细小的听力感觉毛而得名。这些听力感觉毛是听力的关键，受到损伤后不能再生。

在这篇最新的研究性文章中，Schacht领导的研究团队与其他研究团队进行了合作。这些团队包括：苏黎世大学微生物学家Erik B?ttger领导的研究小组，诺贝尔奖获得者、结构生物学家Venkatraman Ramakrishnan领导的研究小组，以及苏黎世联邦理工学院的科学家。在研究中，各个小组发挥所长。在四年的合作之后，他们开发出了抗生素设计的新途径，并且对该途径进行了试验。

Schacht 说：“氨基糖苷类药物是非常有价值的广谱抗生素；它的地位在今天也无法取代。不过，我们需要有新的对抗耐药细菌的方法。很重要的一点是，我们必须找到克服耳毒性的方法。除了过去的试错方法，这种假设的策略允许我们设计出既有抗菌活性又不影响听毛细胞的药物。”

世界卫生组织的统计结果称：全球每年的多耐药结核病的新发病例大约是44万，引起至少15万人死亡。虽然美国、欧洲和其他发达国家非常注意控制氨基糖苷类抗生素的使用，不过，很多发展中国家可以随意购买使用这些药物（属于OTC药物）；这样导致的滥用问题使多种耐药菌很容易出现并且蔓延开来。

核糖体是细胞内”阅读”DNA上的遗传信息，并且将这些遗传信息翻译成蛋白质的结构。基于三个实验室和研究中心在核糖体方面的研究工作，他们建立了一个理论框架。基于这个理论框架，该文章概括了一种快速设计出不具有耳毒性的药物的方法，可以对抗耳毒性的危害。für Medizinische Mikrobiologie 研究所的B?ttger带领的实验室研究氨基糖苷类药物对线粒体中的核糖体作用以及抗菌作用，期待着可以设计出新的药物。Ramakrishnan实验室也研究核糖体，ETH Zurich的研究人员也参与了合作。

氨基糖苷类药物结合细菌的核糖体，抑制它们的蛋白质合成。不过，虽然这些药物会放过大多数人体核糖体，但是，它们能够结合线粒体内的核糖体。线粒体核糖体和细菌核糖体很相似。

与U-M关于耳毒性的理论相似，这些药物使自由基大量产生，超过了听毛细胞的防御机制，因此破坏掉这些细胞，患者导致听力丧失。

该小组的方法是设计特异性作用于细菌核糖体而不作用于线粒体核糖体的药物，同时测试对听毛细胞的影响和杀菌能力。用这种方法，研究人员试着创造出不损害听力的抗生素。

该研究中，他们使用的平台包括：小鼠耳朵中的听力细胞，豚鼠中进行的体力测试和耳毛细胞损伤测试。他们正在使用这些平台，对基于理论框架（该理论框架推动着该研究进行）合成出来的新药进行测试。

与此同时，研究小组希望开始阿伯拉霉素的临床试验。由于多耐药结核和肺部感染细菌还没有对该药物产生耐药性，该药物可以很快发挥抗菌作用。

该研究也提供了抗生素可以保护正在服用氨基糖苷类患者听力的证据。Schacht带领的中国研究小组的研究结果显示：如果患者在服用氨基糖苷类抗生素的同时服用阿司匹林，听力丧失程度会大幅度降低。”虽然我们正在寻找不产生耳毒性的药物——这种长期有效的解决办法，但是，这种保护作用仍然很重要。”

星火

NEJM：严峻的肺结核耐药现状急需新的筛查和联合治疗方案
2012-06-09 23:25 来源：丁香园 作者：dongjunqiang

致力于预防和治疗多药耐药性的肺结核的Johns Hopkins医院，号召对世界上每年确定被感染的的9百万肺结核患者以及可能患这种高传染性肺病的人增加筛查和快速检测。

紧随此号召的是一项调查结果表明这种很难治愈的肺结核的变异情况比先前的设想更普遍。

此项调查的详情公布于《新英格兰医学杂志》在线版，提供了中国前所未有的有关此问题的全国估测，每年有超过一百万新近感染此病。2007年对超过4000名新近诊断或最经介绍治疗的肺结核患者的调查表明，大约1/10的TB患者出现耐药，多数是结合分歧杆菌。该组中，0.5%的（每年超过5000）患者诊断为广泛性的结核耐药，也就是专家说的无药可治。

结核病是正常人通过吸入少量已感染病人咳嗽或吐痰所带的结核菌传染的，但是由于疗程很长，在发展中国家治疗此病的药物局限于很少的老药。

在此研究的评论中，感染学专家Johns Hopkins及医学博士Richard Chaisson,和Eric Nuermberger 称此耐药性的增长是根除结核的“庞大挑战”，每年将导致150万人死亡，多数在发展中国家。

Johns Hopkins大学医学院的教授同时也是肺结核研究中心的主任Chaisson说，在这些研究中，最令人头痛的是对十一万感染肺结核患者评估后，多数的耐药病例发生在新感染患者中，表明耐药菌在人与人间传播。所有新检测出的患者中只有3%检测出耐药。

此研究“打破了以前的经验”即耐药总是发生在对治疗失败或是治疗后复发的患者，Chaisson说，耐药性存在于很多新发生的病例，耐药检测不应局限于已经治疗的病人，他总结道。

Chaisson 说也关注了对新诊断患者进行耐药性检测的紧迫性，现行的实验室检测方法很便宜（少于5美元），痰培养实验需要数周才行。只要数天就出结果则需要高技术的分子测定，但每人的检测费用就很高（超过40美元），但这一费用对于确定此问题是值当的。

Chaisson看来，多药耐药性肺结核不能被通常使用的抗生素异烟肼和利福平治愈，广泛的耐药菌株通常也不能被现存的所谓二线药物杀死。

Chaisson 和Nuermberger（和Johns Hopkins相关的教授），试验了比现存抗生素更简单，结构更短的抗生素，希望能够合理治疗并且阻止抗药性发生。但是，科学家说，控制肺结核和对抗耐药性的关键是开发新的抗生素。

一种国际上研究的新抗生素叫delamanid（发表在该杂志的同一期上），结果令人鼓舞但是“只解决了一半问题”，他们说。在400名患者中，一些服用不同剂量的delamanid ，另外一些服用老的二线抗生素糖丸两个月，结果至少42%服用新药的患者痰培养时肺结核病菌被清除，服用糖丸的人清除率只有30%。Delamanid是由马里兰州Otsuka制药公司生产的。

Nuermberger说，delamanid研究结果与2009年发布在同一杂志的另一个抗生素bedaquiline相当，服用bedaquiline两个月后，肺结核患者痰培养时肺结核病菌的清除率是48%。

Nuermberger说任何新抗生素的诞生都是好消息，但他强调能给肺结核患者带来健康，真正需要的是有关何种抗生素联合使用更好，包括对服用抗生素的时机，抗生素的剂量和次序以及疗程的指导。

“就像艾滋病治疗采用多种药物的鸡尾酒疗法更有效一样，申报者提供了包含两种或更多的有效药物来给肺结核患者带来更大的希望” Nuermberger说，他将评价delamanid 和 bedaquiline合用是否效果更好，或者是否能增加传统抗生素的疗效。

Chaisson 和Nuermberger指出，单独药物研究需要美国和全球研发机构，但是执政者，制药公司管理者和科学家必须尽力加快评价新药（如果包含治疗多药耐药的肺结核病菌的药物）的作用。

专家估计世界上每年有20亿人感染肺结核病菌，其中每年一千五发病。

星火

关于C反应蛋白在临床诊断中的指导意义的探讨

    CRP是急性时相反应极灵敏的指标，是一种应激蛋白，在炎症、感染、创伤等应激状态下，血浆中CRP常迅速升高。临床诊断学第7版的[临床意义]项指出，CRP升高存在多种因素，不仅能结合多种细菌、真菌及原虫等体内的多糖物质，在钙离子存在下，还可以结合卵磷脂和核酸等，激活补体和单核吞噬细胞系统，将载有配体的病理物质或病原体清除。CRP对机体许多疾病的早期诊断、鉴别诊断、疗效观察、预后评估以及指导临床抗菌素的合理应用等有重要的意义。
    CRP在机体因感染产生炎症或急性组织损伤发生后6～8h即显著升高，24～48h达到高峰，可达正常值的100-1000倍，在感染消除或组织损伤修复后其含量急骤下降，一周内可恢复正常。
    革兰阴性感染：可发生最高水平的CRP，有时高达 500 mg／L；革兰阳性菌感染和寄生虫感染：通常引起中等程度的反应，典型的是在100 mg／L 左右；病毒感染：引起的反应最轻，通常不超过50 mg／L，极少超过 100 mg／L。[1]
       因CRP的血浆水平与炎症的活动性有关，CRP亦可用来评估疾病的活动性和疗效监控。CRP升高的程度反映炎症组织和感染的范围、严重程度和活动性。在某些慢性炎症性疾病，如类风关、Crohn氏病和风湿性多肌痛，CRP的检测可以用来作为病程及疗效监测的手段。CRP值为10-50mg/L常提示轻度炎症，例如局部性细菌感染（如皮炎、支气管炎、脓肿）、手术和意外创伤、心肌梗塞、深静脉血栓、静止性风湿性疾病、病毒感染等；CRP值升至100 mg／L时，提示较严重的疾病并需要治疗；CRP值> 100 mg／L提示严重的疾病过程并往往正处于细菌感染期。[1]
       临床上常测定CRP以判断炎症及疾病的转归。若CRP值持续升高，或升高的CRP和白细胞总数下降后，又出现第二次升高，则必须予以重视，观察病情是否加重，考虑加大抗菌药剂量，若经抗菌药治疗后，CRP下降不显著，病情无好转，则需调整用药方案。[2]  CRP在8-99mg/L,提示局灶性细菌感染或菌血症，≥100mg/L提示严重感染，如败血症。[3]
       上述研究资料提示，CRP升高是组织损伤的一种非特异性反应，未必就是细菌感染，并不能排除由其他因素导致组织损伤引起CRP升高。对于感染性疾病，若为细菌性感染通常CRP升高，非细菌性感染一般不升高。因此，CRP升高，仅表示细菌感染可能性增加，是否明确为细菌感染及感染的程度还需结合其他检验指标及体征综合判断。如果仅凭CRP值，判断患儿属严重细菌感染并作为联合用药指征，其依据不够充分。

参考文献：
1沈立松.急性时相蛋白C_反应蛋白的临床意义[J].临床儿科杂志,2003,21(4):253-256.
2 简序、王金和.C反应蛋白的临床研究进展[J].国外医学临床生物化学与检验学分册，2004,25(5):471-473.
3 李颖佳、徐令清.CRP、ESR在儿童感染性疾病诊断中的意义[J].湖南师范大学学报（医学版），2006,3(4):65-67.

summerlee1999

有新的药物固然更好啊

但是我觉得还是更重要的要做好老药的合理使用

不然，新药研发再快都赶不上耐药的速度

药物的副作用可以通过血药浓度监测来帮助减少

星火

summerlee1999 发表于 2012-6-21 09:50

                               
登录/注册后可看大图

有新的药物固然更好啊

但是我觉得还是更重要的要做好老药的合理使用

新发传染病杂志：万古霉素敏感性程度并不能准确预测MRSA死亡风险
2012-06-18 12:22 来源：丁香园 作者：ecoliDH5

甲氧西林抗性金黄色葡萄球菌(MRSA)菌血症患者中，万古霉素敏感性并非如高龄、居住在养老院、菌血症的严重程度以及受损的器官功能等作为重要因素预测死亡危险。

现在发表于6月13日的《新发传染病（Emerging Infectious Diseases）》网络版上的一项研究中，位于纽约州纽约市洛克菲勒大学的MinaPastagia医学博士及其同事，回顾性研究了603例患者的699份MRSA菌血病发作资料。研究人员发现，603例患者的90日全因死亡率为31.5%，MRSA菌株类型与死亡风险无关。

居住于养老院、高龄、严重菌血症以及器官功能障碍（如肝硬化或肾功能损伤）与死亡风险增加独立性相关，各因素增加死亡风险4%至15%。另一方面，与传染疾病专家会诊可降低死亡风险11%。研究人员同时发现糖尿病患者实际死亡风险更低一些。

“治疗传染疾病患者的理想化模型包括宿主、病原生物和药物三要素。病原生物和药物更易分类，因而更便于进行系统性研究，” Pastagia博士及其同事写道。“我们5年来对纽约市主要医疗中心****感染MRSA进行的研究经验表明，该二元途径可能存在不足。”

风险评估远不止最低抑菌浓度（MIC）

该分析中的患者于2002年至2007年入院至纽约市一家学术医学中心。研究人员对MRSA菌血症****患者的人口统计学和临床特征进行了对比，包括并发疾病、入院前居住场所（设施vs社区）、菌血症严重程度以及既往治疗接触史。

MRSA感染被分为万古霉素敏感型、万古霉素中度金黄色葡萄球菌(VISA)或异种抗性万古霉素中度金黄色葡萄球菌(hVISA)。对于所有分离菌株，万古霉素最低抑菌浓度（MIC）为2 μg/mL或更低，某些分离菌株被送往外部其他实验室进行盲法检测与复测。内部与外部检测之间未发现差异。

研究人员发现VISA患者更可能有过近期万古霉素接触(62%;95% 置信区间[CI], 47.7% - 65.3%)，这比hVISA (42%; 95% CI, 29.4% - 59%) 或其他 MRSA 菌株患者 (47%;95% CI, 41.3% - 49.7%)可能性更高。

研究人员发现，对院内死亡患者万古霉素MIC次级分析中，平均MIC为1.7μg/mL;当前万古霉素敏感性断点为2μg/mL。该发现支持了数项其他研究的发现，即万古霉素MIC并非引起死亡的确切预测指标。

“我们的发现可以帮助意识估计MRSA菌血症患者的死亡风险。比如，一位年老、入院前居住于养老院的肝硬化与MRSA菌血症患者，其预后会非常糟糕。相反的是，一位除糖尿病其他方面健康的患者可能会有一个较好的预后，而且如果与一位传染疾病专家会诊后，其预后会提高更多。”该研究作者写道。

研究局限性包括回顾性设计、关注点仅限于一家学术机构以及MIC微量稀释引起的偏差。

个体化治疗是关键

在医景医疗新闻（MedscapeMedical News）的一次采访中，来自一家传染疾病顾问公司--Jason与Jarvis联合公司的WilliamR. Jarvis医学博士说，“该研究表明，治疗采用适当抗微生物措施的情况下，万古霉素敏感性并不是一个重要因素。该研究突出了潜在疾病的重要性，也表明我们应该根据年龄及潜在疾病对患者进行个体化治疗。”

“该研究再一次证明，与健康相关的MRSA感染是发病率与死亡率的主要元凶。这可引入于更快速的评估方法以及实现对MRSA患者[血液感染]合适的疗法，并可以引入对特定潜在疾病，尤其是肾脏和肝脏疾病的患者的个体化治疗。” Jarvis博士说。

summerlee1999

楼楼，我说的是血药浓度监测

不是抑菌浓度检测？

我没明白回我的那段是什么意思