PNAS:阿泊拉霉素有望治疗耐药性肺结核和其他超级菌感染

细菌耐药

为了战胜耐药性越来越强的细菌，全球需要新的抗生素；不过要避免强大抗菌能力背后的副作用：听力丧失。研究人员报告说：他们已经开发出一种新的抗生素设计途径，可以在杀灭“超级细菌”的同时，保护内耳中的感觉细胞不受影响。

出乎意料的是，他们发现阿泊拉霉素在人类试验中满足这些要求。阿伯拉霉素此前已经获批成为用于动物抗生素。

在美国科学院院报（the Proceedings of the National Academy of Sciences）在线发表的一篇文章中，来自瑞士、英格兰和密歇根大学的研究团队显示：在大量动物实验过程中，阿泊拉霉素的抗菌活性很好，造成听力损失的可能性很低。该实验平台现在已经用于评估其他可以对抗多耐药肺结核杆菌感染的抗生素。

该研究旨在突破氨基糖苷类抗生素的一系列限制。氨基糖苷类抗生素是抗生素类型之一，包括广泛使用的卡那霉素，庆大霉素和阿米卡星。

虽然氨基糖苷类药物能够有效的终止细菌感染，但是，这些药物会引起永久性的部分听力丧失：在短期服用该药的人群中，发生率为20%；服用超过几个月或者几年的人群（比如囊性纤维化的肺结核或者肺部感染人群）中，发生率为100%。

医学博士Jochen Schacht是密歇根大学医学院Kresge 听力研究机构的主任，生物化学和耳鼻喉科教授。Jochen Schacht已经研究耳毒性机理几十年了。耳毒性这种副作用的存在使医生在开药的时候有所顾忌。听力损失的存在也导致患者在用药期间停止治疗，一定程度上促进了耐药菌株的出现。

Schacht发现这些药物在内耳的听毛细胞产生自由基。听毛细胞因为表面存在细小的听力感觉毛而得名。这些听力感觉毛是听力的关键，受到损伤后不能再生。

在这篇最新的研究性文章中，Schacht领导的研究团队与其他研究团队进行了合作。这些团队包括：苏黎世大学微生物学家Erik B?ttger领导的研究小组，诺贝尔奖获得者、结构生物学家Venkatraman Ramakrishnan领导的研究小组，以及苏黎世联邦理工学院的科学家。在研究中，各个小组发挥所长。在四年的合作之后，他们开发出了抗生素设计的新途径，并且对该途径进行了试验。

Schacht 说：“氨基糖苷类药物是非常有价值的广谱抗生素；它的地位在今天也无法取代。不过，我们需要有新的对抗耐药细菌的方法。很重要的一点是，我们必须找到克服耳毒性的方法。除了过去的试错方法，这种假设的策略允许我们设计出既有抗菌活性又不影响听毛细胞的药物。”

世界卫生组织的统计结果称：全球每年的多耐药结核病的新发病例大约是44万，引起至少15万人死亡。虽然美国、欧洲和其他发达国家非常注意控制氨基糖苷类抗生素的使用，不过，很多发展中国家可以随意购买使用这些药物（属于OTC药物）；这样导致的滥用问题使多种耐药菌很容易出现并且蔓延开来。

核糖体是细胞内”阅读”DNA上的遗传信息，并且将这些遗传信息翻译成蛋白质的结构。基于三个实验室和研究中心在核糖体方面的研究工作，他们建立了一个理论框架。基于这个理论框架，该文章概括了一种快速设计出不具有耳毒性的药物的方法，可以对抗耳毒性的危害。für Medizinische Mikrobiologie 研究所的B?ttger带领的实验室研究氨基糖苷类药物对线粒体中的核糖体作用以及抗菌作用，期待着可以设计出新的药物。Ramakrishnan实验室也研究核糖体，ETH Zurich的研究人员也参与了合作。

氨基糖苷类药物结合细菌的核糖体，抑制它们的蛋白质合成。不过，虽然这些药物会放过大多数人体核糖体，但是，它们能够结合线粒体内的核糖体。线粒体核糖体和细菌核糖体很相似。

与U-M关于耳毒性的理论相似，这些药物使自由基大量产生，超过了听毛细胞的防御机制，因此破坏掉这些细胞，患者导致听力丧失。

该小组的方法是设计特异性作用于细菌核糖体而不作用于线粒体核糖体的药物，同时测试对听毛细胞的影响和杀菌能力。用这种方法，研究人员试着创造出不损害听力的抗生素。

该研究中，他们使用的平台包括：小鼠耳朵中的听力细胞，豚鼠中进行的体力测试和耳毛细胞损伤测试。他们正在使用这些平台，对基于理论框架（该理论框架推动着该研究进行）合成出来的新药进行测试。

与此同时，研究小组希望开始阿伯拉霉素的临床试验。由于多耐药结核和肺部感染细菌还没有对该药物产生耐药性，该药物可以很快发挥抗菌作用。

该研究也提供了抗生素可以保护正在服用氨基糖苷类患者听力的证据。Schacht带领的中国研究小组的研究结果显示：如果患者在服用氨基糖苷类抗生素的同时服用阿司匹林，听力丧失程度会大幅度降低。”虽然我们正在寻找不产生耳毒性的药物——这种长期有效的解决办法，但是，这种保护作用仍然很重要。”

http://infect.dxy.cn/article/2012/06/18/24159