国内外新知 治疗困难梭状芽..杆菌的新选择：

川页

国内外新知   治疗困难梭状芽..杆菌的新选择：

Fidaxomicin困难梭状芽孢杆菌 (Clostridium difficile) 感染一般发生于使用广效性抗生素治疗后。在最近 10 年，困难梭状芽孢杆菌感染的个案逐渐增加，并造成较高的致病性和死亡率，其中因其并发症而增加其大肠造口术。这是因为出现了较强毒性的困难梭状芽孢杆菌菌种，包括：North American Pulsed Field type 1 (NAP1)、restriction endonuclease analysis (REA) type BI、 polymerase-chain-reaction ribotype 027，这三种统称为 NAP1/BI/027 菌种。而且，从前被认为是低风险的族群 (如：非住院中的健康年轻人、产妇)，其感染率也在升高。在之前的研究显示，相较于 90 年代中期，对于治疗困难梭状芽孢杆菌感染的临床改善率下降，且复发率呈上升情形。

对于诊断为困难梭状芽孢杆菌感染的病患，起始的治疗就是停止造成其感染的抗生素。虽然有一小部份的患者在停止使用抗生素后就会好转，但疾病还是有恶化的风险，因此使用

治疗困难梭状芽孢杆菌的抗生素还是有其必要性。标准的治疗药物为硝基甲嘧唑乙醇 (metronidazole) 或万古鰴素 (vancomycin)。在治疗困难梭状芽孢杆菌感染时，其中一个最大的问题就是复发率。不论使用 metronidazole 或 vancomycin 治疗成功后，约 20~30%病患会在六十天内复发 (通常在两周内复发)。重新使用 metronidazole 或 vancomycin 治疗后，虽然大部份的病患还是会改善，但仍有近三分之一的病患会再次复发。

Fidaxomicin 是美国食品药物管理局于今年五月核准的困难梭状芽孢杆菌感染治疗药物[1,2]。Fidaxomicin 是一种大环性的抗生素，其抗菌范围较窄，但能够对抗困难梭状芽孢杆菌和大部份的葡萄球菌及肠球菌菌种，但对于革兰氏阴性菌和霉菌是无效的。此外，fidaxomicin 不易被肠道吸收，而全身性的副作用和 vancomycin 相似。在治疗困难梭状芽孢杆菌感染的体外试验中， fidaxomicin 比 vancomycin 更具活性。由于 fidaxomicin 的全身性吸收较低、对肠道正常菌属的活性较低，并有较高的粪便浓度，故其更适合用来治疗困难梭状芽孢杆菌感染。Fidaxomicin 能快速地杀死困难梭状芽孢杆菌，而 vancomycin 只能抑制其生长。Fidaxomicin 有较长的抗生素后效应 (postantibiotics effect)，而 vancomycin 之此类效应较差。 Vancomycin 会抑制肠道内正常厌氧菌 (如 Bacteroides group) 的生长，而

fidaxomicin 并不会影响这些细菌的生长。肠道内的正常厌氧菌可以预防致病菌的滋长，故当能维持肠道内正常厌氧菌的数量，即可能抑制困难梭状芽孢杆菌感染的再次发生。

在 2006 到 2008 年的一个大规模的研究中，比较 fidaxomicin 和 vancomycin 在治疗困难梭状芽孢杆菌感染的成效[1]。一开始共有 629 位病人纳入随机分组的研究，fidaxomicin

组和 vancomycin 组的人数分别为 327人和 302 人。扣除掉 33 名退出研究、一日内小于

3 次腹泻及困难梭状芽孢杆菌毒素成阴性的病人，fidaxomicin组和 vancomycin 组的人数分别为 287人和 309 人，此时的病患归类为 modified intention-to-treat (mITT) 族群。Fidaxomicin 组接受每日两次，每次 200 mg 的 fidaxomicin 治疗；而 vancomycin 组接受每日四次，每次 125 mg 的 vancomycin 治疗；两组均给与 10 天的治疗。 mITT 族群的病患中再排除掉 48名治疗小于三天的治疗失败个案、治疗小于八天的治疗成功个案、治疗结束后没有接受评估的个案、合并其它治疗方式的个案及其它违反研究规定的个案，此时的病患归类为 per-protocol (PP) 族群。其中，fidaxomicin组和 vancomycin 组的人数分别为

265人和 283 人。在 mITT 的病患族群中，使用 fidaxomicin 治疗病患的复发率和使用

vancomycin 治疗的病患相比，有显著地下降 (15.4% 和 25.3%；95% 信赖区间为 -16.6~-2.9；P=0.005)。在 PP 的病患族群中也有同样的结果 (13.3% 和 24.0%；95% 信赖区间为 -17.9~-3.3； P=0.004)。如果困难梭状芽孢杆菌是 NAP1/BI/027 菌种，在比较 fidaxomicin 或 vancomycin 的治疗上，两组复发率没有差别 (24.4% 和 23.6%；P=0.93)。然后对于其它非 NAP1/BI/027 的困难梭状芽孢杆菌菌种，使用 fidaxomicin 治疗的患者相较于使用 vancomycin 治疗的患者有较低的复发率 (7.8% 和 25.5%；95% 信赖区间为 -27.5~-7.9；P<0.001)。所以对于非 NAP1/BI/027 菌种感染的患者，使用 fidaxomicin 可以降低 69% 的复发率；相对而言，使用 vancomycin 来治疗非 NAP1/BI/027 菌种感染的患

者，其复发率是使用 fidaxomicin 患者的 3.3 倍。 mITT 的病患族群中，使用 fidaxomicin 治疗的病患相对于使用 vancomycin 治疗的病患较能达到缓解腹泻并没有复发的情况 (74.6% 和 64.1%；95% 信赖区间为 3.1~17.7； P=0.006)。而在 PP 的病患族群中也是类似的结果 (77.7% 和 67.1%；95% 信赖区间为 3.1~17.9；P=0.006)。使用 fidaxomicin 的病患比使用 vancomycin 的病患能较早达到腹泻症状的缓解 (mITT 族群：58 小时和 78小时；PP 族群：55 小时和 69 小时)，但两者并没有统计上的意义。

使用 fidaxomicin 与 vancomycin治疗困难梭状芽孢杆菌时，两者副作用的发生率及严重副作用的发生情形没有统计上的差异。以治疗到第七天为例，使用 fidaxomicin 的患者中，有

62.3% 发生副作用，而使用 vancomycin 的患者为 60.4%。使用 fidaxomicin 治疗和使用 vancomycin 治疗的患者中，分别各有 25.0% 和 24.1% 的患者发生严重副作用。对于体外的抗生素活性而言， fidaxomicin 和 vancomycin 能抑制 90%困难梭状芽孢杆菌生长的最低抑菌浓度 (MIC90) 分别为 0.25 μg/ml 和 2.0 μg/ml；但临床反应的结果与药物的最低抑菌浓度并没有相关性。

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【译者评】在这个研究中， fidaxomicin 相较于 vancomycin 而言，可以降低百分之四十五的复发率并改善临床症状。若病患感染的是 NAP1/BI/027 菌种 (占所有病患的35.9%)，在
PP 族群中，使用 fidaxomicin 或 vancomycin，其治愈率和复发率是相同的；然而，若是非
NAP1/BI/027 菌种感染的病患 (占所有病患的 64.1%)，使用 fidaxomicin 治疗的复发率为 7.8%，而使用 vancomycin治疗的复发率为 25.5%。使用 fidaxomicin 来治疗困难梭状芽孢杆菌，除了对病患有好处以外，也能减少病患因再次感染困难梭状芽孢杆菌的花费，并减少人与人间的交互感染。
国外的报导显示了困难梭状芽孢杆菌导致疾病的比例逐渐增加。在我国最新的研究中，南台湾困难梭状芽孢杆菌感染的发生率为每 100,000 个病人天就会有 42.6 位个案，而加护病
房的发生率更高，每 100,000 个病人天就会有 110.6 位个案。在 2007 年 1月到 2008 年
3 月期间，困难梭状芽孢杆菌感染的发生率也增加了近四分之一[3]。困难梭状芽孢杆菌导致疾病的比率之所以增加，可能是因为抗生素使用型态的改变、菌株的改变、或宿主因素的改变。而困难梭状芽孢杆菌在没有养份的时候，会形成孢子形态，可以在干燥物体的表面或土壤中存活数月之久，并造成医院内的传播。因此应该利用适当的院内管制措施来减少困难梭状芽孢杆菌的传播，其中包括了接触传染防护措施、环境清洁、限制抗生素的使用、早期预防性治疗[4]。而除了院内的感控措施外，若可以减少病人的持续感染，理论上也可以减少环境受到困难梭状芽孢杆菌的污染，而降低院内的交互感染。藉由 fidaxomicin 这个新药的发展，期望未来可以降低困难梭状芽孢杆菌感染的复发率，进而改善院内困难梭状芽孢杆菌感染的现况。【高医大谢旻翰摘评】

参考文献
1. Louie TJ, Miller MA, Mullane KM, et al: Fidaxomicin versus vancomycin for Clostridium difficile infection. N Engl J Med 2011;364:42231.
2. FDA (2011, Oct. 19). FDA approves treatment for Clostridium difficile infection. News & Evants. Available http://www.fda.gov/NewsEvents/
Newsroom/PressAnnouncements/ucm257024.htm
3. Chung CH, Wu CJ, Lee HC, et al: Clostridium difficile infection at a medical center in southern
Taiwan: incidence, clinical features and prognosis. J Microbiol Immunol Infect 2010;43:119-25.
4.杨佳铃，盛望徽，陈宜君，张上淳：医疗院所内困难梭状芽孢杆菌相关疾病的预防与控制。
感染控制杂志