不动杆菌对常用抗菌药物的耐药率逐年升高

星火

典型病例　　患者男性，92岁，20余年来间断咳嗽、咯痰，20天前因跌倒去摄片时受凉出现咳嗽、咯黄绿色黏稠痰，不易咯出，诊断为“慢性阻塞性肺疾病急性加重期”收入当地医院，先后予“哌拉西林-他唑巴坦、帕尼培南、伏立康唑”等抗感染治疗，但病情加重。2010年12月7日，转入四川大学华西医院老年科。
　　患者长期住养老院，入院前2个月患左下肢蜂窝织炎曾用多种抗生素。有50年吸烟史，吸烟指数为35包-年。基础疾病有高血压(10年)和帕金森病(5年)。
　　入院查体 体温36.4℃，脉搏108次/分，呼吸33次/分，血压103/61 mmHg，神志模糊，急性病容，双肺闻及湿音，四肢非对称性轻-中度水肿。
　　实验室检查 白细胞6.77×109/L，中性粒细胞百分比91.4%，血红蛋白89 g/L，血尿素氮12.87 mmol/L，血肌酐100.4 μmol/L，白蛋白25.4 g/L，血糖8.16 mmol/L，血尿酸164.0 μmol/L，钠146.4 mmol/L，钾3.74 mmol/L，氯104.1mmol/L。
　　血气分析(吸氧3L/min) pH=7.28，动脉氧分压(PaO2)54 mmHg，动脉二氧化碳分压(PaCO2)64.0 mmHg，碳酸氢根(HCO3-)35.6 mmol/L。
　　心电图检查 窦性心律，频繁房性早搏。
　　胸部CT 双肺弥漫斑块模糊影、结节影及纤维条索影;双侧胸腔少量积液(图1)。
　　痰培养(入院后) 共行7次培养，其中5次提示鲍曼不动杆菌(泛耐药，包括亚胺培南)，2次提示肺炎克雷伯氏菌(多药耐药)。
　　诊断 ① 重症养老院获得性肺炎;② 慢性阻塞性肺疾病急性加重期、Ⅱ型呼吸衰竭;③ 高血压病1级，很高危;④ 低蛋白血症;⑤贫血(中-重度);⑥ 帕金森病。
　　不动杆菌对常用抗菌药物的耐药率逐年升高
　　目前，在全球范围内，屎肠球菌、金黄色葡萄球菌、肺炎克雷伯菌、鲍曼不动杆菌、铜绿假单胞菌和肠杆菌科细菌(被合称为ESKAPE菌)的耐药问题已成为人类面临的共同困局，其对患者的发病率和死亡率有重要影响。
　　全球细菌耐药监测数据(SENTRY)显示，不动杆菌属位于医院获得性肺炎(HAP)致病原的第五位，且对常用抗菌药物的耐药率逐年升高。
　　不动杆菌性HAP易感因素包括长期入住重症监护病房(ICU)、机械通气、气管切开、长期使用三代头孢菌素或者碳青霉烯类抗生素、与已感染不动杆菌的患者处于同一病房，或者工作人员疏于环境和手部清洁等。
　　中国CHINET 2009年监测资料显示，不动杆菌占革兰阴性菌比例在逐年上升(由2005年的12%上升至2009年的近16%);不动杆菌属(鲍曼不动杆菌占86.8%)对亚胺培南和美罗培南的耐药率分别为50.0%和52.4%，超过铜绿假单胞菌(分别为30.5%和25.2%);与2008年相比，鲍曼不动杆菌中的泛耐药株数量显著增多(由2008年的10.9%增至2009年的17%)。
　　鲍曼不动杆菌的耐药机制与治疗选择
　　鲍曼不动杆菌具有从其他种类的细菌获得耐药基因的能力，并且其自身可存在耐药亚群，在抗生素压力筛选下可成为流行耐药株。
　　鲍曼不动杆菌对于目前临床常用的抗菌药物呈现多重耐药(multidrug resistant，MR)，甚至泛耐药(PDR)现象。鲍曼不动杆菌的耐药机制主要有：产生水解酶(如β内酰胺酶)，以水解或非水解的方式破坏抗生素的β内酰胺环，使抗生素失活;改变靶位蛋白(如降低青霉素结合蛋白的亲和力)，使抗生素失效;改变外膜通透性(如改变自身结构及孔蛋白数量)，减少抗生素进入;增强外排泵活性，使得抗生素在细菌内的浓度进一步下降。
　　在对不动杆菌感染进行抗菌药物治疗时，可以考虑以下选择：
　　1. 舒巴坦及含舒巴坦的β内酰胺类抗生素复合制剂。
　　2009年CHINET细菌耐药监测结果显示，目前国内临床使用的抗菌药物中，头孢哌酮-舒巴坦的耐药率最低。目前国内尚无舒巴坦单独制剂，可使用含有舒巴坦的合剂，多使用头孢哌酮/舒巴坦，也可选氨苄西林/舒巴坦。
　　对广泛耐药(XDR)或PDR菌株感染，推荐以舒巴坦或含舒巴坦合剂为基础的联合治疗，通常须使用较大剂量、较长疗程，即使这样仍有部分患者治疗失败(正如本例患者)。
　　2. 碳青霉烯类抗生素是目前治疗鲍曼不动杆菌感染最有效的抗菌药物之一，常用亚胺培南和美罗培南，但近年来鲍曼不动杆菌对碳青霉烯类的耐药性上升迅速，全球范围内(包括中国)的耐药率在50%左右。
　　3. 替加环素对耐碳青霉烯类抗生素的不动杆菌具有良好的抗菌活性。
　　4. 多黏菌素对鲍曼不动杆菌具有杀菌活性，但毒性较大。
　　5. 氨基糖苷类多与其他抗菌药联合治疗敏感不动杆菌感染，目前我国鲍曼不动杆菌对阿米卡星的耐药率近50%。
　　本例患者的治疗及随访经过
　　本病例患者为高龄老年人，发病前有长程抗生素使用史，多病共存，长期居住在养老院，老年肺炎易患因素多;患者存在老年重症肺炎的临床表现，体温过低，无反应性白细胞升高，意识状态改变、呼吸急促和心动过速;肺部感染考虑为医疗护理相关性肺炎(HCAP)，其病原菌特点与医院获得性肺炎相似。
　　文献显示，在发展中国家医疗护理相关性感染(HCAI)病原谱中，不动杆菌属在高危人群(入住ICU、烧伤及移植等)中位列第一。
　　入院时，患者的CURB-65(由意识错乱、尿素氮、呼吸和血压，以及年龄≥65岁组成)评分为4分应入住重症监护病房(ICU)，但其家属拒绝。
　　入院后(2010年12月9日)，予头孢哌酮/舒巴坦(3 g，q8h)+莫西沙星(400 mg，qd)7天、祛痰治疗，患者病情无明显减轻，炎症因子[白介素(IL)-6、降钙素原(PCT)、C反应蛋白(CRP)、血清淀粉样蛋白A(SAA)]持续增高，并出现干鸣;换用亚胺培南(500 mg，q8h)7天，无效;改为大剂量舒巴坦(9 g/d，即头孢哌酮钠/舒巴坦钠4.5g， q8h+哌拉西林钠/舒巴坦钠4.5g，q8h)7天，仍无效。
　　2011年1月30日，换用替加环素(首剂100 mg;随后50 mg，q12h)，并输血和人体白蛋白等支持治疗。5天后，咳嗽、咯痰明显减轻，干鸣消失，意识及全身情况改善。用药至21天，炎症指标正常后停药。
　　入院近3个月时，复查胸部CT示双肺炎症明显吸收(图2)。1年时随访，胸部CT示双肺肺炎影像学完全吸收(图3)，病情稳定。

juanzi

泛耐药的鲍曼是不动杆菌治疗一直是临床上的难题，有效的多粘菌素在国内也是无药状态，但对替加环素了解的还真不多。