再议青霉素过敏试验与合理用药

海内知己

拙作初稿,请提宝贵意见!!!:ketou :ketou :ketou

摘要：青霉素皮肤过敏试验（简称皮试），国家的现行规定是：在使用所有的青霉素制剂前必须进行皮试，结果阳性者禁用。但是目前用一家药厂生产的同一种青霉素钠注射剂作为所有青霉素产品的皮试剂，不够科学，这样用药也不安全。

病例一  男16岁，上呼吸道细菌感染， WBC 为15.5×109/L， 青霉素皮试为阴性，青霉素400万U  iv  bid。次日早上起来，患者诉全身刺痒，检查发现全身皮疹。
病例二  男性，37岁，支气管炎、扁桃体炎。先口服阿莫西林胶囊（0.25 g   po  tid）和氧氟沙星胶囊（0.2 g   po tid）3 wk，咳嗽等症状不见好转，改用注射青霉素钠（皮试结果为阴性）120万U  iv  bid。首剂给药约5 min后，患者突感全身发痒，头颈部成片的红色丘疹，有刺痛感，立即停用青霉素钠注射剂，改服中药。当天晚刺痛感与皮肤红胀感感消失，次日头颈部红色丘疹开始消退，第4 天其症状全部消失。
    近日来，这种情况发生数例，临床医务人员感到疑惑不解。为什么青霉皮试阴性后，还会产生过敏反应呢？

    青霉素类药物是临床上有重要治疗意义的一大类常用药，有口服剂与注射剂，是社区感染的常见首选药物。对于门诊病人的抗菌治疗，英在国首选的药物是β-内酰胺类药物，主要是青霉素[1]。然而，在国内青霉素皮试一直是困扰其临床使用的一个重要问题。青霉素严重的过敏反应-过敏性休克（Ⅰ型变态反应）的发生率为0.004～0.04 %，主要表现为呼吸道梗阻、循环障碍、中枢神经系统反应异常及消化系统紊乱等，病死率可达10 %。其血清病型反应（Ⅲ型变态反应），发生率为1~7 %。其他过敏反应尚有溶血性贫血（Ⅱ型变态反应）、药疹、接触性皮炎、间质性肾炎、哮喘发作等。2005年版《中国药典临床用药须知》作出了“使用青霉素类抗生素前需做青霉素皮肤试验（以青霉素钠为皮试液），阳性反应者禁用”的规定[2]。事实上，目前国内青霉素皮试的代表意义并不大，皮试阳性与青霉素过敏之间的相关性太低。即使是阴性，仍然有可能发生过敏反应。而假阳性不仅使得大量适用人群失去了使用该药的机会，且会误导而使用其他昂贵的、不良反应多的药物。有学者指出，目前现行的青霉素皮肤试验的假阳性率高达89 %，假阴性率2.3 %[3]。
1  青霉素的过敏性简介
    青霉素变态反应在国内用药中一直受到高度重视，一般在药房领药时，工作人员也会询问其过敏情况。虽然人人知道青霉素会引起变态反应，但是青霉素分子本身的致敏性很低，其过敏原主要是制剂中的高分子杂质。
    青霉素是小分子药物，自身无抗原性，不会引起变态反应。青霉素制剂的过敏原主要是青霉素与蛋白质、多肽等的结合物，分子中含有两个以上青霉噻唑基团，就可以引发变态反应。在生产青霉素的发酵过程中可以形成青霉噻唑蛋白及多肽等强致敏性物质，如果这些杂质在青霉素制剂生产中未被完全除去，就会残存于青霉素制剂中，引起变态反应。对于高敏患者0.01µg的杂质就能引起过敏性休克。大量研究证明青霉素制剂中的高分子杂质是引发变态反应的过敏原。据报告，杂质含量为21.44 µg/g时，变态反应率为0.2 %；杂质含量为60.70 µg/g时，变态反应发生率为0.74 %。
    青霉素口服制剂中的高分子杂质经过胃肠道吸收进入血液很少，而青霉素注射剂直接进入血液。因此，青霉素口服制剂的变态反应率与青霉素注射剂相比较为少见而且轻微。
    在制药技术先进的欧美等国家，青霉素注射剂和青霉素口服制剂在临床应用中不做皮试[4]。其原因有二：一是国外专家对皮试结果有分歧，皮试中可能出现假阳性结果会让患者怕用青霉素，耽误治疗，而且假阳性发生率与未做皮试的变态反应率大致相当；二是这些国家的制药工艺和技术水平较高，生产过程中的高分子杂质含量控制已经在产生皮试阳性的水平之下。我国规定用青霉素制剂必须做皮试，主要原因是国内青霉素制剂质量尚不够高，产生变态反应的后果可能很严重。现已证实，导致青霉素产生过敏的杂质含量与在生产过程中的温度、pH、水分控制，分装、包装条件，贮存温度及时间等因素有关。因此，重视生产及流通经营全过程的技术规程，提高青霉素制剂的质量，严格控制高分子杂质的含量，对安全用药、提高疗效有着重要的意义。
2  我国青霉素皮试情况
    在药监局成立之前，青霉素皮试液大多由医院制剂室配制，或者由护士在做皮试前，用医院正在使用的注射用青霉素按要求配制（收费很低），再按规定给患者进行皮肤过敏试验。2003年以后，对医院制剂按GMP标准进行规范，使得生产严重亏本，大多数医院不生产了，取而代之的是有关部门组织生产的价格昂贵的“青霉素皮试剂”，由杭州民生药业或华北制药集团生产，每瓶含青霉素钠2500单位，用前加5 mL的0.9 %氯化钠注射液溶解，再按规定皮下注射，观察结果。其实，这样的皮试剂实际意义不大。
    在国际上，较有代表意义的是混合的青霉素皮试剂：用青霉噻唑多赖氨酸加稀释为10000 U/mL的青霉素G，或加混合型次级决定簇，后者通常包括是10-2 M的青霉噻唑酸苄酯、苯唑青霉吡唑酸盐和苯唑青霉噻唑胺。先用全浓度药进行皮肤点刺试验，如果15分钟后的试验结果为阴性，才进行皮内试验。皮丘直径与阴性对照相比，增大至少3 mm并出现红斑，则判为阳性（即使这样也不是百分之百有意义）[5]。混合的青霉素皮试剂于1982年实现了商品化，临床实践证明，敏感性的准确率为97.48% [2]。由于在国际市场上青霉噻唑多赖氨酸等的用量及价格很低，而停止生产，已无商品供应。据报道，现美国医学会的呼吸及外科等分会的专家正在呼吁联邦政府出台有关扶持政策，以鼓励制药企业恢复对pre-penR（青霉素皮试剂）的生产，以应临床之需。
    因此，青霉素的过敏反应，因产品厂家、批号不同而不同，全中国用一种青霉素钠作为皮试剂很不科学，相比之下用给患者使用的同一厂家、同一批号的药品作为皮试液更为合理一些。
3  分析讨论
    目前青霉素的皮试方法主要有：皮内试验法、快速试验仪（皮试仪）法、血清BPO特异性IgE和IgG的测定法、血球凝聚抗体滴度测定、嗜碱性白细胞脱颗粒试验、特异性淋巴细胞转化试验及放射性变应原吸附试验和酶联免疫吸附试验等。后几种方法因其特异性和敏感性方面还有不少问题有待解决，还尚未达到实用程度。已在使用的方法有皮内试验、点刺试验、划痕试验及快速仪器试验法等四种，它们的敏感性较为相近。但后2种方法较为安全，故应提倡使用划痕试验或快速仪器试验法。目前大多数医院，仍用皮内试验法。据文献报道[2]，“死于PG过敏性休克的患者中有25%是因为作皮内试验发生的，而点刺试验远较皮内试验安全得多”。青霉素过敏快速试验仪及划痕试验更为安全，前者已被2005年版《中国药典临床用药须知》收载为法定的皮试方法之一。
    从1950年开始我国即要求在注射青霉素之前作青霉素皮肤试验。有人曾选出因皮肤潮红定为青霉素皮试阳性，而改用其他抗生素疗效不佳的100例儿童患者，再次谨慎做了青霉素皮试并与生理盐水皮试对照，结果仅1例呈阳性反应，其余99例均给予了青霉素治疗而获得了较好疗效[6]；丁氏等报道[7]，对青霉素皮试“阳性”病人进行青霉素皮试液和生理盐水对照实验，有98 %～99 %是假阳性。这说明现行青霉素皮试方法的专属性及准确性极不理想。
    另外，临床上的大多数有发热的上呼吸道感染的病人，在给予注射青霉素前往往已自行服用了各种抗感冒药，它们大多含有氯苯那敏（即扑尔敏）等抗组织胺药和解热镇药，对皮试反应有抑制作用，易造成假阴性。此外，地塞米松等肾上腺皮质激素、环霉素等免疫抑制剂、酮替芬等过敏活性物质阻释剂等等，亦可抑制正常皮试过敏反应的产生。所以医护人员在开方派药及做皮试前，切记忽忘询问病人的既往用药过敏史及现时用药情况。青霉素皮试假阴性的主要危险是使用青霉素后出现过敏反应（皮疹及血管神经水肿等），有的甚至发生过敏性休克造成死亡。这点应引起大家的注意，因为这很可能使原本对青霉素会产生过敏性休克的病人因误用了青霉素而产生致命的后果。以上这些因素可能是影响青霉素皮肤过敏试验结果，导致皮试出现假阴性的主要原因。
    总之，在使用青霉素前统一采用青霉素钠做皮试不妥，即使是青霉素药物，其内在质量、过敏性杂质的成分及含量因产品的生产厂家、批号，以及产品贮存条件不同而不同。然而国内的仿制药品企业众多，产品质量参差不齐，所以当前国内采用同一种青霉素制剂皮试，用于判断所有青霉素类药物使用后是否产生过敏的依据，其代表意义太低，这就给临床用药带来了安全隐患。
    关于青霉素的皮试方式，笔者建议采用青霉素过敏快速试验仪替代传统的皮内试验法。经临床应用表明，该法不仅具有方便、安全、快捷，而且准确、可靠，是一种无创、无痛的方法，尤其易被婴幼儿所接受，而且可以大大减少因消毒剂及针头刺激而产生的阳性误判情况的发生。有人对500例欲使用青霉素类药物的门诊患者左右手同时行皮试仪法与传统皮内注射法过敏试验，阳性率分别为3.8 %和5.4 %，两者差异无统计学意义；假阳性率分别为9 %（1/11）和64 %（7/11），两者差异有显著性意义[8]。
    青霉素是经过长期医疗实践证明的，不良反应少、疗效好的良药，在许多常见病治疗中作为抗菌药首选有很多优势，但是在许多地方，因为嫌皮试麻烦而往往弃之不用，这是医药科学的一大遗憾。由于青霉素口服剂的过敏反应发生率比注射剂低且轻，建议取消口服制剂也必须做皮试的规定。笔者认为“使用青霉素类抗生素前，包括口服剂，必须做青霉素皮肤试验”的规定有所不妥。当然用药前，必须问清过敏史，以往用青霉素有无皮疹等变态反应。
    与此同时，我国制药企业应重点提高其技术素质，提升青霉素制剂的质量标准，使过敏性杂质含量降到产生过敏反应的水平之下，而不是忙于促销。同时行政部门应鼓励企业生产无需皮试的，质量与价格成正比的高质量的青霉素产品，并在政策上予以适当的扶持。
[作者简介]  
（       -），男，大学，主任药师，中国药学会高级会员（会员号：NO41400041S），主要从事医院药学工作。
（        ），男，大学，临床药学室主任，主任药师，副教授，从事临床药学工作。
参考文献
1  Thomas M File Jr. Community-acquired pneumonia[J], Lancet 2003; 362 (9400): 1991–2001.
2  国家药典委员会编．中华人民共和国药典临床用药须知[M]．2005年版．北京：人民卫生出版社，2005:459-464.
3  顾瑞金．药物变态反应[M]．第１版．北京：科学出版社，2001:181-185.
4  任吉民，李雅琳. 青霉素过敏反应研究近况[J]. 中国药房, 2003,14(14)：250～251.
5  Gruchalla, R S, Pirmohamed M. Antibiotic Allergy[J]. N Engl J Med 2006；354: 601-609.
6　秦松球．应用生理盐水对照判断小儿青霉素皮试假阳性临床研究[J]．齐鲁护理杂志，1998，4（6）：13-14.
7　丁培玲，姚淑元，陈变革．青霉素再皮试的临床意义[J]．山西护理杂志，1996，10（3）：127.
8  徐海莲. 应用青霉素快速过敏皮试仪做青霉素药物过敏试验效果观察[J]. 国外医学护理学分册，2005,24（2）：83-85.

[ 本帖最后由 fjzzzyyygk 于 2008-6-19 15:44 编辑 ]

海内知己

请大家提出看法,发表高见!!!:ketou :ketou :ketou :ok

三剑客

是你的原创吧，老题新论！

海内知己

是的.是老题新论更是老调重弹！！！:ok :ok :ok

yngmfc

这个问题很早就有，我个人认为：制剂不纯是主要反应的原因，包括制剂工艺、管理，特别是口服制剂。但我不提倡取消皮试，原因在于我们国家生产厂家较多，经营方式复杂。

海内知己

“....制剂不纯是主要反应的原因，包括制剂工艺、管理，特别是口服制剂。但我不提倡取消皮试，原因在于我们国家生产厂家较多，经营方式复杂。”风版主说的是，这个问题颇有争议。:Q
   但敝人认为口服药用前做皮试，由于无法使用原药进行，只能以青霉素G或其注射剂代替，两者的相关性并不是太强。由于口服后药物必须经过消化系统的屏障作用，过敏原大大减少或被改变，且所出现的反应大多为皮疹，极少出现过敏性休克病例。虽然也有此种病例的临床报道，但很多并不会或没有因为皮试而得到排除或预警。这在临床中会偶有所见，不知风版主是否在临床中遇到过？:run

yngmfc

的确有争议，我以前在临床见过一例青霉素超敏反应患者，只是皮试剂量导致患者休克死亡。同时发现不同厂家生产的口服制剂发生过敏反应几率不同，用其他厂生产的阿莫西林胶囊发生反应但使用哈药六厂生产就不发生——临床经历。你讲的“两者的相关性并不是太强”有一定理由，但他们是有相关性的，为了保证安全，皮试还是要做的。

海内知己

1、 "我以前在临床见过一例青霉素超敏反应患者，只是皮试剂量导致患者休克死亡。"，是的，据有关资料显示：有25%的青霉素过敏性休克死亡病例是发生在皮内过敏试验。而青霉素快速皮试仪法则可以克服此缺陷，故我认为应推荐使用青霉素快速皮试仪，该方法已被确定为二种法定的皮试方法之一（收载于中国药典2005年版）。我院已使用近5年，临床反映不错，护士甚为欢迎。该法大大减少了护士的工作量，而且快速（观察时间仅5分钟）、安全（因为它是采用电极导电促进吸收的，为无创，若遇到高敏的患者可及时中止皮试，擦掉药液），特别适用于婴幼儿（因为无创），且假阳性率极低（据有关资料显示，传统皮试法的假阳性率高达90%以上，甚至达到98~99%）。:D
    2、“...但他们是有相关性的，为了保证安全，皮试还是要做的。”是的，青霉素注射与口服药的阿莫西林或V钾等还是有一定的相关性，但使用青霉素钠作为其皮试剂意义不大，这个目前也一直争论不下。若使用青霉素过敏原作为皮试剂则另当别论。因为青霉素过敏的过敏原是其杂质，而不是青霉素本身，纯的青霉素并不致敏。:D
      上述只是我的浅见，不知风版以为如何？:ketou

[ 本帖最后由 fjzzzyyygk 于 2008-7-21 21:34 编辑 ]