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院内感染与细菌抗药性的监测
院内感染与细菌抗药性的监测
余文良1 张文瀚2 庄银清3
奇美医院 1加护医学部 3感染管制委员会
2台南市立医院内科部感染科
院内感染是一个严重的问题，它的致病性与致死率都高，所以尽可能减低院内感染的发生，已经是目前全体院内感染团队的共识；此外，如果有办法找到可以预测院内感染的指标，将会对于院内感染的预防与治疗，很有价值。近年来，国外有关院内感染的研究，指向院内感染的发生可能跟integron有关。笔者收集integron与院内感染可能有关系的资料，做进一步的整理，与读者分享研究。期待未来有机会找到可以准确预测院内感染指标。
前 言
台湾各医院应持续做好院内感染个案监控系统与群突发之调查和控制能力。现行院内感染防治方法主要以建立感染率监测方式，达到控制群突发之目的。对于院内经常性之固有感染率(endemic rate)，一般均认为难以避免而无进一步之要求。但造成群突发之细菌本身可能有其容易传播之能力，而非单纯医护人员感控措施松散之结果。故院内感染监控系统除了感染个案监控外，也应融入病原菌之监控。应用分子生物科技方法，以细菌为监控对象，早期侦测流行菌株(epidemic strain)之出现，再以此流行菌株去监控人(带菌者或感染者)，加强感控措施或隔离，避免感染之扩散，应可进一步降低或避免群突发之发生。我们建议的实施方法是建立院内感染分子生物流行病学中心(Centre for Molecular Epidemiology; CME)，并统合医院分子流行病学与抗药性机转之研究。长期追踪常见院际与院内感染之抗药性流行菌株，研究新兴抗药机转，建立其基因指纹(DNA fingerprinting)数据库，以能随时辅导医院菌株流行之鉴定。特别是抗药性流行菌株，应当是医院要进一步控制的对象。其它对感控措施之改善建议包括:加强各级医院加护中心之抗生素使用管制、强化或建立以抗药性流行菌株为主之隔离政策和洗手效率之监测等。
问题与背景分析
据美国研究以1985年之币值估算，平均每一次院内感染额外支出1,833美元[1,2]。但依美国diagnosis related group (DRG)制度，平均每一次院内感染案件，医院实际上只能额外申报不到93美元，也就是说医院需自己吸收95%院内感染医疗负担[3]，因此美国各医院对院内感染之防治，均投以相当大之心力。
吾人思索以民众"个人"医疗费用之构成，最大部分在于死亡前之急救与照护，包括加护病房与呼吸照护病房等特殊单位，其中院内感染之医疗负担相当沉重。如果能适当控制院内感染之发生，特别是群突发之调查、控制与预防，不但能降低医疗费用，而且是增进民众健康之福祉，对医院、民众(病人)、和健保局实在是"三赢"的措施。但事实上，除了明显群突发之控制，医院很难藉由进一步控制院内感染之发生来达到节制医疗成本的目的。因为这个目的并不容易达成，也不是一蹴可及，需要更科学的方法与有效率的作为来统合多家医院，共同来执行管控意志。特别是流行菌株是会在不同医院间不断重复感染病人的。医院"各人自扫门前雪"的作法是不太可能成功的。
医院内是产生抗药性细菌及传播抗药性细菌或基因的大本营，部份病人一来医院时身上就带有抗药性的细菌，更多病人因接受抗生素治疗而变成身上带有抗药性细菌，这些抗药性细菌借着接触传播而传染给其它住院病人，尤其是免疫低下或正接受侵入性检查治疗之病人。台湾各层级医院过去对此问题并不是很重视，大多数医院对于防止抗药性细菌传播之接触隔离做得并不理想，而抗生素的使用在中、大型医院的使用仍然非常广泛。虽有健保抗生素给付的规定，但在医学中心，特别是加护病房内，后线药物已被广泛使用，因此造成台湾中、大型医院，特别是医学中心里，抗药性细菌的感染极为普通，甚至经常有全抗药性细菌出现。民国九十二年，严重急性呼吸道症候(severe acute respiratory syndrome; SARS)在台北市和平医院造成严重的院内感染后，医院感染管制之重要性才再次受到重视。若要决心改革，现在或许是民气可用之时。
一、国内与感控经验相关研究之文献探讨
台湾各医院(区域医院级以上)现行已建立很好之院内感染监控系统与群突发之控制能力。但对于各医院之固有感染率(endemic rate)，只要在合理范围内[2]，各医院并无能力再作更进一步的改善。卫生署主管单位或感控学会亦无此要求。但群突发只是院内感染之冰山一角，医院经常性之固有感染才是院内感染之大本营，因此，医院之固有感染率纵使不高，仍造成庞大之额外花费。但各医院病患疾病的严重度不同，医院固有感染率之高低并不能直接反应出医院感控质量之良窳。健保总额预算制对于平时较高感染率的医院也会造成不利医院的医疗资源排挤效应，故考虑如何进一步降低院内感染所造成之医疗额外花费时，应先深思这些还在一般可接受范围内的固有感染率是否有进一步合理之下降空间。现行也没有医院对细菌进行长期之监控，医护人员对于辨识是否面临具有特殊传播能力之细菌，也浑然不知。
依过去研究发现，医院在未达群突发标准前(感控人员未认知有群突发)之固有院内感染，仍有具相同DNA指纹之细菌在传播[9,10]。如从台湾24家医院收集到211株确认产生乙内酰氨?(extended-spectrum β-lactamase; ESBL)之Klebsiella pneumoniae中，有115株(55%)与不同医院间(inter-hospital)之传播有关，而另有42株(20%)与自己医院内(intra-hospital)之传播有关[9]，也就是说有75%之菌株属于流行株，而这些有流行株分布之医院内并无群突发之发现，因为这些医院多半聘有多年感控经验之专职人员，并非无力侦测；故这现象已被推论为这些流行株早已建立其势力范围，并融入固有感染个案不易被察觉，但细菌仍持续散播中[9-11]。因为群突发之认定，可追溯时间上(一段时日)与空间上(发生于同一病房或单位)之流行病学证据，同时必需是感染个案的增加具有统计学上的意义(p<0.05)，其判定条件采严格之认定，主要也是考虑并控制医院投入感控之成本，有其成本效益之问题。
二、美国与感控经验相关研究之文献探讨
依美国DRG 制度，由医院负担大部份院内感染额外花费，对医院并不公平，因此医院必需收取高额之住院病房费(约台湾之十倍)，以反应医院维护(或提升)医疗质量之成本。因为即使有很好的院内感染监测与管制，也只能预防32%的感染机会[4]。而一部份的感染源是内源性(病人自己的肠胃道或皮肤的细菌)，不应由医院承担责任，医院为了举证部份院内感染是源自内源性的，所以开始与大学医学中心合作，发展分子生物流病中心(CEM)，以建立各医院分离病菌之DNA指纹数据库，若证实该次院内感染病菌DNA指纹不曾出现过该医院，医院便可将该次住院改为higher-paying DRG申报院内感染之额外花费。若早期监测到两株具相同DNA指纹型态的细菌医院便能提前投入感控人力，以预防细菌进一步扩散导致感染或产生群突发，以减少医院之损失。如Iowa 州立大学医学中心成立Emerging Infectious and the Epidemiology of Iowa Organisms (EIEIO)区域性计划[5]及Surveillance and Control of Pathogens of Epidemiologic (SCOPE)全国性整合计划[6]。Rockefeller大学更结合CEM与抗药性基因研究，成立区域科学中心(regional science center)，进一步强化区域医疗网之细菌监测能力与密切追踪抗药性菌种之散播[7,8]。但临床上，使用DNA指纹技术追踪病原，仍属昂贵且非一般医院的实验室人员所熟悉；加上医院间病人的转诊，使得感染原更易传播，被转诊医院又将转诊病人视为小区性感染，成为院内感染防治上的漏洞。因此由一个专责性与统合性的区域科学中心来负责DNA指纹的判定与统合病原菌的追踪，是符合经济效益的，而以「科学办案」之精神追查致病菌的来源，利用细菌DNA指纹数据库与鉴定技术，对于高流行菌株出现时，由负责中心及时通知相关医院，加强实施感控措施，以预防群突发产生。依据美国医院防治院内感染或预防群突发的经验[5-8]，最好的方法实无快捷方式，仍是务实地、脚踏实地和持之以恒地做监控，包括病人之收案与细菌流行株之侦测，藉以反应给医院，及时(real time)做好感控措施。
三、德国与感控经验相关研究之文献探讨
在德国也有类似的报导，某泌尿科病房在研究期间并无群突发事件，但从其中144个泌尿道感染病人中，以RAPD(randomly amplified polymorphic; DNAs)及PFGE(Pulsed Field Gel Electrophoresis)之DNA指纹技术判定，有70%感染多来自医院内其它病人之尿液或粪便的细菌，结论是该医院泌尿科病房之卫生控制方法宜再加强与改善[12]。可见虽无明显群突发之认定，仍有菌种传播等交叉感染之事实。
四、英国已有研究流行株具特殊传播能力之文献报告
目前文献少有具特殊传播能力流行株之研究报告，在英国曾针对Burkholderia cepacia流行株与非流行株比较其传播因子，发现流行株之传播能力与携带cblA gene (encoding giant cable pilli)有关，因此，建议以 PCR聚合?链式反应(polymerase chain reaction)方式侦测B. cepacia是否携带cblA gene，藉以提供感控措施之参考[13]。他们也试图用更精确基因分型方法帮忙鉴定有传播能力之Acinetobacter baumannii[14]。
建 议
一、建立台湾常态型区域性院内感染分子生物流行病学中心
台湾过去群突发之感控经验偏向仅以DNA指纹分析为辅助性工具，协助判定那些是符合流行病学上相关之菌株，或是否确定为相同DNA分型，以左证群突发之存在。如此感控成本较低但属于被动性质，不能提早防范于未然，最多仅有助于避免群突发之进一步扩散。今日吾人应探讨如何更主动的利用DNA分子生物技术来监测与预防群突发，因此只要能侦测出流行株，即使医院院内感染率仍在合理范围(<5%)内，吾人认为院内感染率仍有进一步改善之空间但这样，感控成本较高不是一般医院所能负担的。故建议适当划分责任区域，建立一区域性院内感染分子生物流行病学中心，以常设型态之实验室与专职检验人员(或研究助理)，帮助责任区内的医院建立病菌DNA指纹数据库，并能随时鉴定该责任区内医院送检之细菌DNA分型，早日判定菌种传播之潜能或现象，以便及时将结果回传医院及早因应，以期提早终止流行菌种传播感染，不必等到群突发产生，才投入感染控制人力。有别于过去医院传统之感控监测流程着重"以人查菌"(先收案→有群突发→再收菌[经常收集不全]→retrospective: PFGE→有流行株→加强感控→终止群突发)，我们应另外辅以预防方法，"以菌查人"，再达到"以人控菌"之目的(先收案→有相同菌种→先收菌→prospective: PFGE→有流行株→加强感控→终止细菌扩散)。
区域性院内感染分子生物流行病学中心另一重要任务是细菌抗药性监测与抗药机转研究，特别是针对具有多重抗药基因之流行株(epidemic strain)。吾人过去研究已发现台湾已有产生ESBL之K. pneumoniae流行株[9,10]。疾病管制局91年研究计划也针对产生ESBL之Serratia marcescens进行分子生物特征之探讨，发现S. marcescens产生之ESBL以TX-M-3(cefotaximase)为主[15]。94年卫生署疾管局已通过辅助计划---建立院内感染管制分子生物流行病学中心，其任务为统合分子流行病学于特殊单位之群突发调查、预防及抗药性细菌之监测等；并已有实际协助医院群突发侦查经验(表一)。此计划同时支持疾病管制局医院感染管制南区区域辅导计划之参与医院(包括各分区所有区域医院和多家地区医院)，帮忙这些医院当发生群突发时病原菌之DNA指纹鉴定。在防治角色上，当医院同一特殊单位(如，加护病房、呼吸照护中心与病房、赡养中心等)出现两株相同抗药型态之细菌时，即可视为群突发之临床警讯，鼓励医院提前送检，若发现DNA指纹分型相同或与之前建档之流行株相同，即由本中心之感控人员立即通知该送检医院，如此医院才能早期投入管制人力与隔离措施，避免群突发产生。例如某区域医院在两周内发现六株相同抗药型之大肠杆菌，同步调查是否有抗药性大肠杆菌之流行经验，且完成其抗药性基因之分析(表一)，PFGE结果虽非单一基因分型(图一)，可以左证无相同基因型之群突发，但PFGE-A型(A1, A2)者可能具有流行株之潜能，宜多加注意。诸如此类，吾人可以逐步建立责任区里医院之菌株流病数据。
二、加护病房应聘有专任专职之感控医师
假设以医学中心为例，若有60床内、外科成人加护病房(ICU)加上20床呼吸照护中心，每月约有250-300人次之感染会诊工作量，若聘有专任专职之感染科医师负责ICU与RCC所有二线以上抗生素使用审查管制和感染症之治疗，并针对抗药性细菌能持续监测与深入研究。应可减缓抗生素使用所造成筛选抗药性细菌之压力。故建议在一合理量下，加护病房每60-80床或每250感染会诊人次(在严格管控下)，应该聘足有专任专职感染科医师，而未达此标准量之区域或地区医院，也应于同责任区内联合其它医院聘请专任专职感染科医师协助。这也可以当做医院与区域性院内感染分子生物流行病学中心间之对口单位，来积极主动参与抗药性细菌之监控。卫生署也应开放相关法令之限制，鼓励医院联合聘任医师。因为这些感染会诊量都是短期内重复会诊(如病情恶化或好转、培养结果知晓等)，健保局并无给付所有费用；故，医院不能只凭目前健保给付制度来支薪。专任专职感染科医师之支薪应衡以实际工作量与功能，否则制度难以推展与落实(即使联合招聘也聘不到感染科医师)。依疾病管制局医院感染管制南区区域辅导计划之辅导经验，多数参与之医院均表示无力也无意聘任专任感染科医师，他们只能指定他科医师负责抗生素或感染管制，但这些医师多数对此业务缺乏兴趣，只是应付医院评鉴而已。如果从严评鉴，也只是强人所难。
三、持续研发或引进高科技抗感染之医疗材质
加护病房之院内感染均与侵入性医疗行为有关(device-related)，如foley catheter, CVP
catheter, endotracheal tube等。虽然有很多抗菌医疗材质之新产品，但仍缺乏有意义之预防或降低感染之科学报告，所以持续之研发与测试仍属必要。是故，建议卫生署整合国内材料科技之发展，持续研发高科技抗感染之医疗材质。医院也应从医疗行为本身改变鼓励持续改善发展感控措施，达到预防院内感染之目的。如南部某医学中心麻醉科研发于气管插管时，以保险套套上喉头镜叶片(blade)，如此可降低呼吸道感染率。
四、持续加强抗生素的合理使用
(1)对于各级医师加强抗生素使用之教育。明订加护病房照护医师每年应接受完成抗生素教育之基本时数，特别是未聘有加护病房感染科医师之医院。(2)各级医院应有抗生素使用管制措施，包括明订抗生素处方集与治疗指引，每个抗微生物制剂均有其适应症，若有新药物引进或删除，应同步更新治疗指引，并确实施行。(3)进行抗生素使用统计分析，监测抗生素使用之合理性。对于用量异常增加之抗生素，应作原因分析与管制对策并有追踪报告。(4)持续检讨各项抗生素使用管制措施之合理性及有效性，包括门诊抗生素之使用，手术预防性抗生素之使用、后线抗生素之使用等。(5)对于各级细菌室检验人员应加强抗生素新知、抗药性与敏感性试验之教育。明订其每年应接受完成抗生素相关教育之基本时数，特别是未聘感染科医师之医院或接受医院检体之独立检验单位。因为不适当的敏感性试验报告会引导医师用药倾向。(6)建立各级医院自己院内细菌抗药性分布之资料统计分析。
五、加强院内感控措施
(1)加强院内感控之教育倡导，包括抗生素使用与抗药性问题以及各种隔离措施之内容。(2)加强对于抗药性细菌之隔离作为，主要为接触隔离及成组(cohort)隔离照顾。(3)监测第一线工作人员之洗手及接触隔离之执行情形。(4)医院应订定针对那些抗药性细菌要如何快速侦测及通知(细菌检验单位快速通知第一线人员)，以便尽速进行隔离。(5)制定及执行各项侵入性医疗措施之标准流程：包括中心静脉导管放置、肺动脉导管放置、周边导管放置、导尿管放置、呼吸器放置、内视镜检查‥等。(6)院内感染率之监测与群突发之调查。(7)环境的清洁：地面、桌面等每天至少一次，并随时保持干净。(8)对于上述各项作为，医院可考虑订定明确之赏罚规定。
六、感染管制护理师与感染管制医检师之薪资、训练或制度再检讨
依疾病管制局医院感染管制南区区域辅导计划之辅导经验，多数参与之地区医院均无法长期聘任专职负责感染管制业务之护理人员，即使指定其它人员兼任负责，其取得感染管制护理师之训练过程相当冗长且有一定的难度，一旦取得证书后，又多不愿留任原地区医院，人员更动频繁使得辅导期间，经常面临该院新手上任感控业务完全无法上轨道之困境。
七、预防传染病的院内散布
(1)加强传染病快速的诊断，藉由各级医师的专业知识、对于国内外疫情的了解以及适当使用各项检验，快速而正确的诊断病患的传染病。根据病情的严重度及传染力，对病患提供适当的治疗以及隔离措施，并且要求相关医护人员实行适当的防护措施，避免引起院内感染。(2)定期举行全院性感染管制教育(含传染病通报)，预防工作人员之感染。(3)建立全院工作人员的感染监控系统。(4)工作人员罹患传染病时，应暂停工作接受治疗至无传染性时再恢复工作 。
八、经由主管机关或医院评鉴制度，订定明确之规范或评鉴内容，以要求各级医院确实执行。
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