幽门螺旋杆菌的研究进展

野渡无人

幽门螺旋杆菌的研究进展（　内蒙古中医药2007年12期）
汤朝骞*　徐　冰*
　幽门螺旋杆菌(Hp)是一种寄生在人胃内的细菌,1982澳大利亚学者首次发现和分离、培养出了这种细菌。Hp属螺杆菌属,革兰氏染色阴性,为微需氧菌,只在35℃~37℃生长。其菌体弯曲细长呈螺形、S形或海鸥状,大小为0·31·0×2·0-5·0μm。现将研究的一些进展作一简述。
1　儿童Hp感染的相关疾病
儿童Hp感染被认为是一种慢性细菌感染性疾病,但是否出现临床症状及特征则有很大差异。绝大多数儿童感染Hp后无任何临床症状。儿童Hp感染症状出现与否的原因尚不明确,但多
数学者认为与下列因素有关[1]:①不同Hp株存在动力和毒力的强弱差异,而且有些菌株能产生细胞毒素,因而造成感染Hp儿童的胃十二指肠病变程度的差异;②遗传因素不仅影响对Hp的易感性,而且与感染后儿童是否出现症状、病变程度严重与否等有显著相关;③感染时间;④个体疼痛阈的反应;⑤环境因素、饮食因素、感染年龄等对Hp相关性疾病的预后起决定性作用。
1·1　过敏性紫癜:儿童过敏性紫癜(HSP)是一种变态反应性疾病,以广泛的小血管炎为病理基础,5岁以上好发,其发病机制复杂,除感染因素外,免疫紊乱被认为在发病中起重要作用。而HP感染可以刺激机体产生体液和细胞免疫,产生炎症介质,IL-1,IL-6,IL-10,IL-12,TNF-α,IFN-r均参与Hp感染后的致病过程,这些因子直接或间接的影响炎症反应,相互促进或抑制,在Hp的致病中发挥作用。张文英等[2]发现无其他诱因,Hp感染诊断明确者,经激素及抗过敏治疗后紫癜一度消失,但是在未停药或者减药情况下,紫癜再度复发,经Hp三联根除治疗一周后,紫癜消失,痊愈出院其后随访一直无复发。提示Hp感染可能作为过敏原参与HSP的发病过程。Hp根除疗法是治疗Hp感染相关性HSP的重要措施。
1·2　胃十二指肠疾病:系统的病因学研究已经证实,Hp与儿童胃十二指肠炎症的发病有明显的因果关系,Hp感染是儿童原发性胃炎、消化性溃疡的促成因素和复发因素。Hp引起胃十二指肠粘膜的病变机理尚不清楚,可能与下列因素有关[3]。
1·2·1　Hp的粘附与定植:Hp呈螺旋状,具有鞭毛结构,可在粘液中自由泳动,同时鞭毛尚能使其与粘液层发生亲和性吸附,Hp在粘液上具有靶位,可与上皮细胞与粘液的糖蛋白和糖脂靶位结合,较稳定的栖居在粘膜上皮局部,与胃粘膜上皮直接粘
1·2·2　Hp的酶类致病物质:Hp可产生多种酶类及代谢产物,形成对人体胃粘膜上皮细胞的破坏。Hp能产生大量尿素酶,其活性比普通尿素酶活性高10~100倍,尿素酶可将尿素分解为
氨和CO2,氨围绕在Hp周围以中和胃酸,使其能在高酸环境中正常生存,尿素酶对粘液和胃细胞有直接损害作用;同时其分解的氨的集聚又可破坏胃粘液层的梯度,使H+向胃粘液返流,导致组织损伤,同时能增强空泡毒素的毒性,引起胃粘液微循环衰竭,诱发胃粘液细胞自杀。其次,由Hp产生的细胞毒素是引起细胞空泡变性的毒性蛋白。
1·2·3　Hp感染与炎症损伤:Hp感染后,Hp与宿主相互作用,诱发局部免疫反应,诱导胃粘膜上皮细胞增殖和凋亡,影响一些胃肠激素的合成、分泌和释放,破坏损伤因子和防御因子之间的平衡。Hp感染诱导粘膜上皮细胞产生IL-8,Hp产生的趋化因子和IL-8趋化中性粒细胞、单核巨噬细胞等炎症细胞浸润。炎性细胞产生和释放包括活性氧等在内的炎性递质,在其临近的胃上皮细胞产生应激,强烈的炎症反应不能清除细菌,相反可造成胃粘膜损伤。近年来,研究表明,众多细胞因子IL-1、6、8、10、12,TNF-α,IFN-r等参与Hp致病过程,其中IL-1、IL-8、TNF-α主要参与炎症反应。IL-1是一系列炎症反应中最早产生的细胞因子,为强有力的胃分泌抑制剂;IL-8是在IL-1、TNF、脂多糖等刺激下产生的细胞因子,对炎症具有双向调节功能,其功能的发挥取决于所处的位置以及粘附分子间的作用。TNF-α通过与其受体结合而发挥作用,为一种促炎症蛋白,在Hp致炎过程中起重要作用。Hp在胃粘膜定植可刺激机体产生大量IgA、IgM、IgG。在感染了CagA阳性菌株的患者血清和胃粘膜可检测到特殊的IgG、IgA抗体。肥大细胞表面表达有与IgE抗体FC段高度亲合力的受体(FcE1),当肥大细胞受抗原结合的IgE刺激,会产生脱颗粒效应,引起生物活性递质通道开放,脱颗粒后,肥大细胞分泌IL-8、IL-4、IL-5、IL-6、TNF-α等细胞因子参与炎症反应。越来越多的证据显示,Hp病变存在Th1/Th2失衡。在Hp胃炎中,Th1应答亢进,Th2功能下调,表现为IFN-r增高,IL-4降低。在动物实验中,Hp感染1周后,胃粘膜CD4+T细胞就会明显增加,以Th1应答为主,表现为IL-2、IFN-r、TNF-α等细胞因子增加,缺乏Th2应答。Th1优势应答在Hp感染的胃炎症病变的急性期和持续发展过程中起重要作用,Th1细胞过继性迁移能使病变明显加剧,个体对感染的特殊免疫反应能明显影响疾病的严重程度,会使个体紊乱加剧,甚至发生癌变。清除Hp感染后,IL-4产生增加,而IFN-r的水平也会下降,Th1优势应答减弱,趋向于Th1/Th2应答的平衡。目前,Hp相关胃粘膜病变中免疫致病机制已引起广泛重视。同时,研究显示,Hp也是胃淋巴组织淋巴瘤(MALT)协同致病因子,特别是低分化度MALT的高危因素,虽然胃部肿瘤在儿童人群的发病率极低,但流行病学资料显示,成人胃癌的发病率与儿童时期的Hp感染程度显著相关。
1·3　慢性荨麻疹:荨麻疹是儿科门诊常见的变态反应性疾病之一,病因复杂。约3/4的患者找不到病因,尤其是慢性荨麻疹。孙琦巍等通过对68例慢性荨麻疹患者进行Hp检测,显示58例(85·3%)出现胃粘膜风团和(或)水肿,检出Hp59例(86·8%),16例有胃肠道症状者。均检出Hp(100%);52例无胃肠道症状者,43例检出Hp(82·7%)。对照组32例,14例检出Hp。68例慢性荨麻疹患者与32例对照组间胃粘膜组织病理改变率及Hp检出率比较,两者有高度显著性差异(P<0·01)。
2　幽门螺杆菌感染免疫防治的研究进展1994年,WHO就已将Hp确认为一级致癌因子,但长期以来对Hp感染的药物治疗一直受到治愈率低、费用昂贵、病人依从性差及耐药菌株出现等诸多因素的制约,使现阶段全球感染人数仍呈上升趋势。Hp疫苗的研制和应用对有效控制及降低Hp感染率、发病率会起到举足轻重的作用。Hp疫苗包括:
2·1　Hp全细胞抗原:1991年Czinn和Nedru用超声粉碎Hp粗制抗原加霍乱毒素(CT)组成疫苗在小鼠和雪貂模型中成功地预防Hp感染。但由于粉碎整个细菌存在许多杂质,难免有交叉反应,与疫苗要求高纯度尚有很大差距,所以其作为疫苗抗原的前景不被看好。最近Raghavan等用甲醛灭活同种的和异种的Hp加上CT作为佐剂共同口服免疫被HpSS1株感染的C57BL/6小鼠。作者发现用灭活Hp全细胞疫苗具有治疗性免疫并对实验性Hp感染和后期的再感染均有预防作用。它通常作为疫苗抗原免疫动物模型来研究新型佐剂的效果等其它相关研究。
2·2　尿素酶(Urease):尿素酶是目前研究最多,认为是最理想的疫苗候选抗原。它的主要活性部分位于细菌表面,有很好的免疫原性,在酸性环境中能稳定起作用。尿素酶共有9个亚基,可作为候选抗原的主要是结构基因A、B。越来越多的研究证明尿素酶B亚单位是较理想的抗原。Lembo等证明Hp尿素酶在缺失或存在佐剂的情况下作为口服疫苗都已有较好的效果,并且是安全的。用尿素酶加铝佐剂加强免疫后能抵抗幽门螺杆菌的攻击。尿素酶虽然被认为是最理想的候选抗原,但其免疫原性尚不够高。目前较为多见的是采用双价疫苗或更多的抗原组合来提高抗原性。
2·3　热休克蛋白(HspA):热休克蛋白是Hp的主要抗原之一,可分为A、B两个亚单位,其中A亚单位中具有独特的镍结合区,与尿素酶在粘附和致炎功能上有协同作用。李明峰等将Hp融合蛋白质热休克蛋白A-霍乱毒素B(HspA-CtxB,HCT)经口服免疫小鼠,观察其小肠内吸收情况及免疫后机体的免疫应答,结果表明HCT可以作为预防和治疗Hp感染的候选口服疫苗。
主要参考文献
[1]TaylorDN·DynamicsofHelicobacterpyloriinfectioninchildhood
[J]·AmJEpidemiol,1999,150(3):231232.
[2]张文英,佟莉贞.幽门螺杆菌感染与儿童过敏性紫癜相关性研
究.国际医药卫生导报,2004,10(14):21-22.
[3]李明峰,刘新梅.幽门螺杆菌HspA-CtxB口服疫苗的研制及
免疫原性研究.中华微生物学和免疫学杂志,2002,22(4):
398-402.

飞柳

很受启发，谢谢老师分享