细菌耐药的遗传机制

细雨润竹

从遗传学的角度，细菌耐药性可分为固有耐药性（intrinsic resistance）和获得耐药性（acquired resistance)。前者指细菌对某些抗菌药物的天然不敏感，故也称为天然耐药性；后者指由于细菌DNA的改变导致其获得了耐药性的表型。

固有耐药性  细菌对某种抗菌药物的固有耐药性是始终如一的，是细菌的种属特性所决定的。抗菌药物对细菌能够起作用首要的条件是细菌必须具有药物的靶位。例如，两性霉素B能够与真菌细胞膜的固醇类结合，改变其通透性，而起到抗真菌的作用。细菌细胞膜缺乏固醇类，故对两性霉素B属于固有耐药性。同样，革兰阴性菌具有外膜通透性屏障，决定了这类细菌对多种药物不敏感。固有耐药性是可以推测可知的。

获得耐药性  正常情况下对药物敏感的细菌群体中出现了对抗菌药物的耐药性是获得耐药性与固有耐药性的重要区别。影响获得耐药性发生率的三个因素：药物使用的剂量、细菌耐药的自发突变率和质粒介导耐药性的优劣地位。

1．染色体突变（chromosomal mutation)
所有的细菌群体都会经常发生自发的随机突变，只是频率很低，其中有些突变赋予细菌耐药性。突变的频率与抗菌药物的使用无关，但药物存在形成的选择性压力则有利于耐药突变株的存活，最终成为优势群体。例如，链霉素的作用靶位是细菌核糖体30S亚基上的P12蛋白，当细菌染色体上的str基因突变后，P12蛋白的构型发生改变，使药物不能与其结合产生了耐药性。

2．可传递的耐药性（transferable antibiotic resistance)
1955年日本首先分离出对磺胺、氯霉素、链霉素和四环素同时耐药的志贺菌。之后在短短的几年内，从病人分离的菌株绝大多数是这种多重耐药菌株，这种现象难以用自发突变来解释。1959年Akiba和Ochiai分别试验，将具有多重耐药的大肠埃希菌与敏感的志贺菌混合培养，发现多重耐药性可由大肠埃希菌传递给志贺菌，首次证实了R质粒的接合传递。此后，在世界各地都报道了耐药性质粒的普遍存在和广泛传播。

耐药质粒广泛存在于革兰阳性和革兰阴性细菌中，几乎所有致病菌均可有耐药质粒。它们在菌细胞之间可以通过接合、转导和转化的方式进行传递。环境中抗生素形成的选择性压力有利于耐药质粒的播散和耐药菌株的存活。R质粒在肠道菌中更为常见，推测其演变过程可能是耐药传递因子（RTF)与耐药性基因或非接合性耐药质粒结合形成多重耐药的接合性质粒。转座子的参与加速了R质粒的进化过程。由多重耐药菌株所致的感染给临床治疗带来极大的困难。

20世纪80年代发现了与耐药性的获得和传播相关的移动性DNA分子，称为整合子 (integron)。它是捕获外源基因并使之转变为功能性基因的表达单位。整合子由两个保守片段即5＇和3＇保守片段组成，两个片段之间的区域可插入编码某些功能的基因（如耐药基因），被称为基因盒(genecassette), 5＇末端带有催化基因盒整合和切除的整合酶基因及使基因盒转录的启动子。一个整合子可捕获一个或多个基因盒，组成多重耐药整合子。携带重组基因盒的整合子插入到转座子或接合性质粒中，在不同菌属的细菌中传播耐药性。

男丁格尔

学习了，感谢分享！

蓝鱼o_0

回复 1# 细雨润竹


转座子人家可能不知道哦，呵呵！能否有一定的素材将其定义，结构，功能进一步解释呢。
我手边没有素材，不然就跟帖了。

巴斯德之徒

回复  细雨润竹


转座子人家可能不知道哦，呵呵！能否有一定的素材将其定义，结构，功能进一步解释呢。 ...
蓝鱼o_0 发表于 2011-4-24 09:24

                               
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转座子（Transposon，Tn）是一类较大的可移动DNA单元，由转座基因和与转座无关的决定宿主菌某些特定遗传性状的功能基因组成，两端是正向（DR）或反向重复序列（IR），复杂一些的是IS（insertion sequence，IS）序列，可按相反方向排列构成IR型末端，按顺向排列DR型末端。其中转座基因（位于功能基因旁边的叫TnA族，位于IS序列中的叫复合型Tn）编码与整合相关的酶类，而功能基因则是编码毒素产生、特异性底物代谢酶类、抗生素耐药相关基因等。
转座子的特点是识别特定位点后可在可在不同细菌的染色体之间或在同一细菌的染色体和质粒之间自由移动。
此外，还有一种接合性转座子，没有末端重复序列，其转座方式类似λ噬菌体整合过程，具有专一性。

乔-乔

细菌耐药性可分为：

1、天然或突变产生的耐药，即染色体遗传基因介导的耐药。属于此种耐药性者如肺炎克雷伯菌和催产克雷伯菌可产生由染色体介导的青霉素酶，因而对氨苄西林和羧苄西林耐药等。

2、质粒介导的耐药性，即细菌因获得了由质粒、噬菌体或其他外来DNA片段，所致的细菌耐药，其所带的耐药基因易于传播，在临床上占有重要地位。

耐药的传播可以基于三个层次: 菌株、质粒、基因。

1、菌株传播又称克隆传播, 如MRSA 的传播。
MRSA 的遗传基础是该类菌株携带mecA 基因, 该基因编码PBP2a, 导致耐酶青霉素的结合力下降。有研究表明金黄色葡萄球菌获得mecA 基因在自然界可能只发生一次, 亦即目前世界范围流行的MRSA 菌株可能都是一个克隆的传播结果。而人的行为(如集体生活、旅游、抗生素应用等) 在克隆传播中扮演了重要角色。

2、质粒或基因水平传播即水平基因转移

   可发生于同菌种不同菌株间, 不同菌种间, 需氧菌和厌氧菌间, 革兰阳性和阴性菌间,细菌和酵母间, 细菌和植物间。后二者被称为跨域水平基因转移。

在耐药基因的 水平基因转移中，转座子发挥了巨大作用。

转座子的概念：

转座子是一类在细菌的染色体，质粒或噬菌体之间自行移动的遗传成分，是基因组中一段特异的具有转位特性的独立的DNA序列。

转座子是存在于染色体DNA上可自主复制和位移的基本单位。最简单的转座子不含又任何宿主基因而常被称为插入序列（IS），它们是细菌染色体或质粒DNA的正常组成部分。

转座因子或转座子是一类在很多后生动物中（包括线虫、昆虫和人）发现的可移动的遗传因子。

转座子的种类

1.插入序列（IS），是较短的转座子，750～2000bpDNA，仅仅携带编码自身转座所需酶的基因。IS存在于多种细菌的染色体或质粒中，也介导高频重组菌株的形成。 执@考&苑

2.复合转座子（Tn），除携带转座所需要的基因外，还带有其他特化功能的基因，如耐药性基因、重金属抗性基因等，其两端为插入序列，但不含有自身复制所需要的遗传信息。

转座子对耐药性产生的作用

转座子携带的耐药性基因在细菌的染色体和质粒之间或质粒和质粒之间转移，导致耐药性基因的播散，是自然界中细菌耐药性产生的重要原因之一。

乔-乔

细菌的随机突变是如何被发现的？

细菌的耐药性是细菌自己基因突变的结果，而且这个基因突变因为有了细菌间横向传递的多种机制而变得很经常也很快。抗菌素的使用不但不能消灭细菌，反而加快了耐药菌株的形成。耐药菌株的形成速度与抗菌素灭菌能力成比例上升。

细菌可以在没有环境作用的情况下，发生随机突变的事实，是由美籍意大利遗传学家卢里亚（1912-1991）发现的。并因此获得1969年的诺贝尔奖。细菌的随机突变，使任何一个细菌群体都含有不同的基因型。抗生素是人们按照某一种基因型而设计的。抗生素的应用使该种基因型的细菌迅速死亡，而其他基因型的细菌则以耐药菌株的形式保存下来。本来，在全部细菌群体中，不同基因型之间有一个平衡关系，一种基因型不会在短时间内排挤另一种基因型而成为细菌种群的主要基因型。抗生素的使用消灭了一部分基因型，这就为耐药菌的繁殖开辟了空间。使菌群整体很快都变成耐药菌。

乔-乔

关于“转座子”基因的小知识
细胞质中能够自由移动并传播遗传信息的质粒，经研究，被命名为“转座子”基因。即可以自由活动而插入到其他细胞基因序列中去的移动基因，转座子基因的发现者是美国的麦克林托克。她于1951年就提出移动基因学说，直到40年后，才得到承认，并于1983年获诺贝尔奖。

早在20世纪40年代，美国女科学家麦克林托克在研究玉米的遗传规律时发现，玉米的某些性状的改变是和一些基因在染色体上的位置变动有关的。进一步的研究还发现，这些基因可以从染色体的一个位置“跳到”另一个位置，从一条染色体“跳到”另一个染色体。于是她便提出了“可移动的遗传因子”的概念。直到70年代以后，随着分子遗传学的发展，科学家们证实了“可移动的遗传因子”确是存在的，而且还发现这些因子并不罕见。它们还对有关的生物产生一定的影响。于是，有人便给这些遗传因子起了一个正式的名字——转座子，麦克林托克也因为她在这方面的开创性工作而获得了1983年的诺贝尔奖。

转座子中包含一些基因，这些基因可以使转座子从原来的DNA链位置上断裂开来，然后再插入到另外的DNA链位置上。当插入到一个新的位置后，转座子对附近基因的功能会造成一定的影响，在离开该位置时，它又有可能把一些附近的基因也一起带走。转座子的这种行为有点“唯我独尊”，是基因的自私性的一种表现。但无疑，转座子对基因组的进化是有很大作用的。还有一种转座子的自私性就更厉害了。这种转座子本身并不离开原来的位置，而是先转录出RNA，再由RNA反转录成DNA，然后插入到基因组的其他位置上。反复进行这一过程，就会使这种转座子在基因组中的拷贝数不断增加。由于这种转座子的特殊性，因此又把它们称为逆转座子。

蓝鱼o_0

谢谢SUNLIGHT版主和巴版的详细注解，受益匪浅！

zzq0

谢谢老师们的讲解，受益匪浅，收藏了慢慢学习消化................

细雨润竹

回复 3# shifang

细菌耐药产生的生理机制
1．通透性屏障
2．主动外排机制
3．作用位点的改变
4．产生对抗消毒剂的酶或其他物质

谢谢分享，一堂生动的细菌耐药机制课，受益匪浅

细雨润竹

谢谢 sunlight老师和 巴版对细菌耐药知识的进一步释疑

飞扬雪

太好了，学习了！

手榴弹

https://bbs.sific.com.cn/forum.php?mod=viewthread&tid=5186
这是胡杨老师分享的细菌耐药机制与耐药基因检测技术方面的资料，连接到这里便于大家学习。

小邪

谢谢大家的讲解和分享！慢慢消化了~

巨龙竹

谢谢老师们的讲解，受益匪浅，收藏了慢慢学习消化................

xysy1688

路过了！学习了！

jing20160301

感谢老师的讲解，新手学习中