1例小儿慢性乙型肝炎的循证治疗方案探讨(转)

鬼才

1例小儿慢性乙型肝炎的循证治疗方案探讨
1 临床资料
患儿，男，10岁，以反复性乏力、食欲不振3年，加重1年为主诉入院。既往史：患儿7年前入幼儿园体检时发现乙肝两对半异常：HbsAg(+)、 HbeAg(+) 、抗-HBc(+)，但未查HBVDNA。3年前开始出现轻度乏力、食欲下降，肝功检查发现谷丙转氨酶（ALT）200U/L，经保肝治疗，症状好转，肝功恢复正常，但病情反复发作。本次因肝功异常再次就诊。家长要求用干扰素+拉米夫定抗病毒治疗。检查：T 37℃ ，P 70次/min，R 20次/min，BP 112/70mmHg，神志清楚，精神稍差，皮肤巩膜无黄染，无肝掌、蜘蛛痣，心肺(一)，腹部平坦，肝脏不大，脾脏轻度肿大，无腹水，双下肢不肿。实验室检查：ALT 210U/L，血清乙肝病毒（HBVDNA）阳性（斑点杂交法）。临床诊断：慢性乙型肝炎。
为了给患儿提供最佳的治疗方案，本例循证过程如下：
2 提出临床需要解决的问题
患儿乙肝病史7年，近年反复肝功异常，单纯保肝治疗效果不理想，由于患儿母亲也是慢性乙肝患者，用干扰素治疗效果比较理想，因此，患儿母亲提出能否给予患儿抗病毒治疗？
目前国内外公认有效的抗HBV药物主要包括干扰素类和核苷（酸）类似物，但各有其优缺点。前者的优点是疗程相对固定，HBeAg血清学转换率较高，疗效相对持久，耐药变异较少；其缺点是需要注射给药，不良反应较明显，不适于肝功能失代偿者。后者的优点是口服给药，抑制病毒作用强，不良反应少而轻微，可用于肝功能失代偿者；其缺点是疗程相对不固定，HBeAg血清学转换率低，疗效不够持久，长期使用可产生耐药变异，停药后可出现病情恶化等。当然这些结论大部分是基于成人试验的基础上得出的。
临床需解决的问题：对于小儿乙型肝炎应采用何种方案进行抗病毒治疗？单用干扰素或拉米夫定还是联合用药？
3 收集证据
3.1 中文资源  以“小儿慢性乙型肝炎”、“拉米夫定”、“干扰素”和“抗病毒治疗”为关键词，检索中国生物医学文献数据库、CNKI和VIP数据库，未检出符合条件的中文文献。
3.2 外文资源  
第一步：以“慢性乙型肝炎”（chronic hepatitis B）、“抗病毒治疗”（antiviral therapy）为关键词，计算机检索PubMed，利用PubMed的Clinical Queries制定检索策略。
第二步：在Clinical Queries检索界面，以“chronic hepatitis B”为关键词，然后点“therapy”一项，再取broad sensitive search选择项，得到检索策略为：(Chronic Hepatitis B) AND (randomized controlled trial[Publication Type] OR (randomized[Title/Abstract] AND controlled[Title/Abstract] AND trial[Title/Abstract]))，将检索文献类型限定在“randomized controlled trial”。
第三步：再利用PubMed的limits功能，进一步将检索范围限制在：发表年限：近5年；年龄：6~12岁；发表语种：英语，检出12篇文献。
本例主要探讨的是干扰素和拉米夫定的疗效评价，经过初筛，阅读文献摘要、全文等过程，共收集6篇符合纳入标准的文献进行评价。
4 列出证据结果
研究一：采用队列研究设计，将151名原参与了一项多中心拉米夫定疗效试验的儿童作为观察对象，随访2年，以观察拉米夫定的远期疗效。其结果显示：拉米夫定治疗组两年后HBeAg、HBVDNA阴转率仍高于对照组，儿童长期使用拉米夫定治疗安全有效。
研究二：采用随机对照研究设计，将31名年龄在2~13岁的儿童随机分为两组，干扰素+拉米夫定组（n=47）与单用干扰素组（n=30）相比：完全应答和组织学应答分别为37.5%/62.5% 和40%/46.7%，差异无统计学意义。结果提示拉米夫定和干扰素联合治疗效果并不优于干扰素单独使用。
研究三：采用随机对照研究设计，将34名儿童随机分为三组，干扰素组、干扰素联合拉米夫定组和空白对照组，观察36个月以评价抗病毒治疗对于儿童生长发育的影响。其结果提示：慢性乙型肝炎对儿童身高体重无明显的影响，尽管干扰素一过性的增长体重和生长速度，但拉米夫定未发现有这类作用。
研究四：采用队列研究设计，将48名2~16岁的儿童按原治疗方案分为三组：干扰素组、干扰素联合氢化波尼松组和空白对照组，随访观察血清转换率，中位随访时间为7.5年，结果提示：联合用药较单用干扰素和空白对照有较高的血清转换率，且时间较长。
研究五：随机对照实验，比较两种不同的联合用药方案对儿童慢性乙型肝炎的疗效，一组干扰素α-2a和拉米夫定同时使用，一组拉米夫定较干扰素α-2a早2个月使用，拉米夫定在HbeAb血清阴转病人中继续使用6个月，无应答者24个月停止用药，结果显示：干扰素α-2a和拉米夫定同时使用较另一种联合用药有更高的应答率、血清阴转率和病毒清除率等。
研究六：队列研究设计，对37名干扰素治疗后的儿童和37名未治疗的儿童随访观察，研究结果：长期的病毒学结局在两组间没有统计学差异，但是对于基础ALT水平较高的儿童来说，干扰素治疗却有着长期的HbeAb血清阴转率。
5 证据评价
循证医学将证据级别分为5个等级：Ⅰ级：同质性RCTs的系统评价或随机对照实验；Ⅱ级：队列研究设计；Ⅲ级：病例—对照研究及横断面研究，非随机对照试验；Ⅳ级：病例系列报告、低质量队列研究及病例对照研究；Ⅴ级：缺乏严格评价的专家意见。
所检出的六篇文献中，只有第二、三、五篇采用的是随机对照研究设计，达Ⅰb级论证强度；研究一、四、六属队列研究设计，论证强度为Ⅱb级。可见目前关于小儿慢性乙型肝炎尚无系统评价或大样本的随机对照实验证据，尚需进行大样本随机对照实验或系统评价以进一步论证。
6 临床实践指南
目前基于循证医学基础上建立起来的临床实践指南是指导临床实践的最佳依据。检索相关指南库、PubMed及中国生物医学文献数据库，检出2个相关指南：
（1）美国肝病研究协会（AASLD）2007年制定的新版《慢性乙型肝炎临床指南》中指出 ALT>2×ULN（正常值上限）的儿童患者，若ALT持续升高6个月以上，应当考虑抗病毒治疗（Ⅰ），可以选用普通干扰素或拉米夫定（Ⅰ）。
（2）我国中华医学会肝病学分会和中华医学会感染病学分会于2005年联合制订了《慢性乙型肝炎防治指南》，指南中对于儿童抗病毒治疗的推荐意见为：12岁以上慢性乙型肝炎患儿，其普通IFNα治疗的适应证、疗效及安全性与成人相似，剂量为3~6 MU/m2，最大剂量不超过10 MU/m2 （Ⅱ）。在知情同意的基础上，也可按成人的剂量和疗程用拉米夫定治疗（Ⅰ）。
7．应用证据，选择治疗方案
7.1 将所得证据结果告诉患儿家属：本例小儿ALT>2×ULN至少已有三年的病史，完全满足抗病毒治疗的条件，可以选用普通干扰素或拉米夫定治疗。由于患儿母亲也是慢性乙肝患者，用干扰素治疗效果比较理想，因此，家属愿意给患儿选择干扰素抗病毒治疗，具体方案由医生决定。
7.2 制定治疗方案：干扰素α-2a 10MU/m2 体表面积，每周三次，皮下注射，治疗时间视病毒学应答而定。
8．疗效评价
患儿现开始治疗2周，未诉特殊不适，复查血清ALT下降至150U/L，血象、肾功正常，但未出现HBeAg、HBVDNA阴转，家属及患儿对治疗满意。