ISO11135-2环氧乙烷应用指南

浙江胡

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陈慧

谢谢您！{:1_17:}{:1_17:}

沧海一粟

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我把它贴出来，大家下载方便一些！
技术规范                          ISO/TS   11135-2
                                      2008-08-01 第一版
                                                                              
保健产品灭菌 ?
环氧乙烷 ?
第二部分
ISO 1135-1 应用指南

目录
1. 范围        3
2. 引用标准        3
3. 术语和定义        4
4 质量管理体系        4
4.1 文件        4
4.2 管理责任        5
4.3 产品实现        5
4.4 测量、分析和改进 — 不合格产品控制        5
5 灭菌剂特点        5
5.1 灭菌剂        5
5.2 灭菌剂的效力        6
5.3 材料的影响        6
5.4 环境问题        6
6 工艺及设备特征        6
6.1 工艺特征        6
6.2 设备特征        6
7 产品定义        8
7.1 总则        8
7.2 产品安全性和性能        11
7.3 微生物质量        12
7.4 文件        12
8 灭菌工艺定义        13
9 确认        16
9.1 安装鉴定        16
9.2 操作鉴定        18
9.3 性能鉴定        19
9.4 不同的被灭菌物品摆放        23
9.5 确认的审核和批准        24
10 常规监测和控制        24
10.1 总则        24
10.2 参数放行        26
11 灭菌产品放行        27
12 保持灭菌工艺的有效性        27
12.1 总则        27
12.2 设备的维护保养        28
12.3 重新鉴定        29
12.4 变化评估        30
附录 A 过程杀灭力的确定 — 生物指示物/生物装载法        31
附录 B 灭菌工艺杀灭率保守确定 ?  过度杀灭法        42

1. 范围
本技术规范为实现 ISO 11135-1:2007要求的指南。本文不再重述这些要求, 也不属于独立应用的准则。
ISO 11135-1 中的除外原则也适用于本技术规范。
为方便参照，本规范的条款编号与 ISO 11135-1:2007的编号对应。 ISO 11135-1 附录 C中的指南应结合本技术规范一起应用。
本指导性文件主要适用于那些掌握了 EO灭菌的基本原理， 但需要决定如何才能在最大程度上满足 ISO 11135-1要求的人员使用。 本文不适用于那些缺乏 EO 灭菌基本知识的人。
2. 引用标准
以下参考文件是本文应用时不可或缺的部分。对标注日期的参考文件，仅引用的版本为适用的版本。如未标日期，则采用其最新版本（包括任何修改）。
ISO 11135-1:2007, 医疗保健产品灭菌—环氧乙烷 — 第 1部分: 医疗器械灭菌工艺的设定、确认和常规控制要求
ISO 11138-2:2006, 医疗保健产品灭菌 — 生物指示物 — 第2部分: 环氧乙烷灭菌工艺用生物指示物
ISO 11140-1:2005, 医疗保健产品灭菌 —化学指示物 — 第 1部分: 通用要求
ISO 11737-1, 医疗器械灭菌 — 微生物方法 — 第 1部分: 确定产品上微生物的总量
ISO 13485:2003, 医疗器械 — 质量管理体系 — 法规性要求
ISO 17664,  医疗器械灭菌 — 制造商应提供的有关 可再灭菌的医疗器械处理的资料
3. 术语和定义
除ISO 11135-1中的术语和定义外，本文还采用下列术语和定义。
3.1 填舱物料
用来模拟所有或部份被灭菌物品的材料。
3.2 保健设施 （机构）
用以支持执行特定的健康服务的具体基础设施件。
3.3 处理批
可在同一 EO灭菌工艺中灭菌的产品或产品族的总称。
注: 在处理批内的所有产品已被确认, 其对灭菌工艺呈现的监测性等于或小于那一批采用的监测器材。
3.4 EO 产品族
就确认的目的而言, 性质类似或相同的产品的总称。
3.5 可再使用医疗器械
制造商指定的，或设计为可再处理和再使用的医疗器械。
注: 不是制造商所指定的，或设计的一次性医疗器械。
3.6 一次性医疗器械
制造商指定的，或设计为只能用一次的医疗器械。
3.7 灭菌专家
具有当前采用的灭菌技术知识, 及灭菌技术对材料和微生物影响的知识的人员。
注: 专家的知识水平包括实践经验及理论知识，专家对所涉及的技术的基本原理不再需要指导性意见。
4 质量管理体系
4.1 文件
4.1.1 不提供指导性文件
4.1.2 不提供指导性文件
4.2 管理责任
4.2.1 各组织应制定确定培训需求的程序，确保所有人员经培训后足以履行分配给他们的任务。
4.2.2 不提供指导性文件
4.3 产品实现
4.3.1 保健设施的采购程序应保证: 可重复使用的医疗器械附有经确认的，ISO 17664中规定的清洁、消毒、灭菌和通风说明书。
4.3.2 对那些并不完全符合 ISO 13485的设施，如保健设施， 其产品鉴定和可追溯性维护的程序应包括灭菌前给每一单件或每一包装件加批控制标识的工作，标明下列内容:
a) 灭菌器的标识符或代码
b) 灭菌日期
c) 周期编号 (灭菌操作在一天中或在灭菌器运行中的排序).
建议在标签中加入组装灭菌物的人员身份，以便发生问题时作深入调查。
批控制标识使工作人员在需召回灭菌物品的情况下可收回物品，并追踪问题的根源。
4.1.2 不提供指导性文件
4.4 测量、分析和改进 — 不合格产品控制
不提供指导性文件
5 灭菌剂特点
5.1 灭菌剂
EO 是高渗透性气体，可渗透绝大多数材料和聚合材料。成份通常为 100 % EO，及EO与二氧化碳或氮气的混合物。EO 的储存条件应符合 EO生产商推荐的条件和所有适用的规则。
5.2 灭菌剂的效力
不提供指导性文件
5.3 材料的影响
不提供指导性文件
5.4 环境问题
5.4.1 EO是有毒、易燃、易爆物质，所以在储存、搬运和使用过程中应特别注意。
5.4.2 废气应通过 EO-气体处理系统排放，如催化氧化剂、酸湿洗器，或热氧化剂。当选择稀释剂时，应考虑其臭氧损耗能力。
6 工艺及设备特征
对保健设施而言，一般由灭菌器制造商负责其工艺和设备特征。保健设施应有适当的控制手段，以确保设备采购符合国家、地区和本地法规，并适合用于需灭菌的产品。保健设施的管理应能确保配备必要的、用于运行灭菌设备和完成医疗器械灭菌目的的基础设施。
6.1 工艺特征
不提供指导性文件
6.2 设备特征
6.2.1 在确定设备的特征时，应考虑下列因素。
预处理设备特征
可在独立的预处理区进行预处理 (柜室、小屋、房间)。预处理区 (如使用) 应有下列性能和监控能力:
? 空气循环系统: 空气循环应足以保证可用空间内, 及满载的房间或柜室内维持均匀温度和湿度的均匀性;
? 有空气流量检测设备、报警系统、或监测循环系统的指示器，以保证系统符合预定的公差;?
? 有监测温度和湿度手段;
? 有控制温度和湿度手段;
注: 温度和湿度传感器控制系统可利用多余的传感器来确定室内的温度和湿度。
? 如适用, 采用定时钟或其它方法记录被灭菌物品进入和移出预处理区的时间。

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次上传不了，必须分段进行，接上：
灭菌柜室设备特征
灭菌柜室应有下列性能和监控能力:
? 监测柜室压力、温度和湿度的手段 (如果加湿是靠传感器读数控制的);
? 控制柜室压力、温度和湿度的手段, 如果加湿是靠传感器读数控制的; [如果传感器是装在设备上的，要确保在安装鉴定和操作鉴定时在最冷点建立了关联性;
? 如果采用参数放行方式，要配备直接分析处理时的湿度和灭菌剂曝露期间 EO 浓度的仪器;
?  有控制进入柜室的气态 EO的系统。可采用测量从蒸发器流至灭菌柜室的 EO气体温度的方法，或监测 EO 加入期间压力增加的方法。这一系统可控制灭菌剂曝露期间的 EO浓度。
通风设备特征
通风区 (柜室、小屋、或房间) 可起排除产品/包装中残留 EO 的作用。
整个区域的温度均匀性、新鲜空气补充和空气再循环对确保一致和可再现的结果是非常重要的。通风区应具备下列条件:
? 有空气流量检测设备、报警系统或监测空气处理系统的指示器，以保证空气处理系统在满载的房间或柜室内在规定的参数范围内运行，并保持充裕的空气流量;
?  有空气再循环设备;
?  有监测室温的手段;
?  有控制室温的手段;
在将产品从灭菌器移出前, 要注意防止操作人员因被灭菌物品脱气而接触大量EO气体。
要审核设备的规格，确保其符合法规和安全要求，技术规范正确， 有设备运行所必需的服务和设施。
6.2.2 如果采用用未加热水的弥散作为气雾剂来加湿 (例如：旋流盘加湿器或喷雾器) 可能会造成微生物污染，所以 ISO 11135-1在要求用注入蒸汽的方法加湿。
6.2.3 不提供指导性文件
6.2.4 如果控制或监测功能存在未察觉的故障，被灭菌物品可能在尚未达到所要求的工艺参数时就被从灭菌器中取出。为避免这种情况发生，一般的可行方法是为各关键的工艺参数增加传感器。通常包括:
a) 用一个传感器作控制，其它传感器作监测和报告;
b) 监测和控制都采用二个传感器， 或采用二个传感器的平均值; 如果两个传感器之间的差值超过规定值，这一系统必须生成自动故障状态;
c) 监测和控制均使用双头传感器; 如果两个传感器之间的差值超过规定值，这一系统必须生成自动故障条件;
7 产品定义
7.1 总则
产品定义包括有关需灭菌的医疗器械(即新的或改进的产品)的基本信息文件。
7.1.1 医疗器械的定义包括医疗器械本身、器械的一级包装、和其它所有的辅材、说明书、及一级包装内的其它物品。还包括医疗器械设计功能说明，可行的制造和灭菌工艺。产品定义过程还应考虑该产品是新的设计，还是属现有EO产品族的一部份。
下列内容应作为产品定义的一部份:
a) 医疗器械的物理描述 (构成和配置);
b) 医疗器械的设计用途;
c) 医疗器械属一次性器械还是可多次使用的器械;
d) 会影响灭菌工艺选择的设计特征 (如: 电池、光纤、计算机芯片);
e) 会影响微生物质量的原材料/制造状态 (如天然材料);
f) 要求的无菌保证水平 (SAL);
g) 包装;
h) 摆放方式; 特定被灭菌物品的要求或混合摆放方式，或可接受的一系列摆放方式;
i) 与灭菌剂气体、或混合气体、及 EO 处理条件的适用性 (预处理、灭菌和通风工艺)。
7.1.2 对新产品或改进的产品 应进行技术审核，将其与已经验证的产品和 /或用来验证当前EO 过程的工艺监测器材 (PCD) 进行比较。要仔细检查新产品或改进的产品的结构与配置是存在会影响EO、热量和湿气渗透的特点。对医疗器械的制造商，这一比较还涉及到检查可能会影响产品上初始生物装载的各种因素，包括制造设施的定位、使用的原材料的类型、这些材料的来源和生产方法。 对新的可多次使用的产品，这一比较还应包括对该产品的清洗效果的评估。
如果经证实，新产品或改进的产品与某现有的已知其灭菌特性的医疗器械或 PCD等同，可将该新产品或改进的产品作为 EO 产品族或某一处理批的一部份。
注: 要尽量减少引进的新产品或改进的产品对灭菌周期呈现的监测性要求比原先已验证的产品更高的风险, 可参考AAMI TIR28[10] 给出的建议。
作为技术审核的一部份，应考虑下列问题。如果下列问题中任一问题的答案为 “是”， 则有必要对新产品或改进产品做进一步的评估，以确定它的灭菌是否会比原先已经验证的产品困难。
a) 相对于原来已经验证的产品，新产品或改进产品是否:
1) 有更多受限制的通道或内柜室;
2) 有较少的开口;
3) 有更多的内表面;
4) 有更多的配合面;
5) 有更多的封闭处;
6) 有更长或更窄的中腔;
7) 有会降低热量、水分或灭菌气体传递的改动或不同;
8) 存在生物装载量或抗力明显高于基准被灭菌物品的现象 (由于制造条件、搬运和清洁工艺、或使用的材料) 或
9) 含有会给建议的灭菌方法带来副作用的材料和结构?
b) 相对于原来已经验证的产品，新产品或改进产品的包装是否:
1) 在包装元件上有变动，包括说明书或防护障上的变化;
2) 增加了不透水的防护障，如容器、箱、基盘，这些会限制或干扰灭菌剂或湿气的渗入或去除;
3) 包装材料的孔隙度有变化 (如，纸重、涂层、处理 - 纸上的粘合剂或涂层);
4) 通气材料或下层开口的表面积减少， 如采用了胶粘带或二级标签，标签的尺寸变化;
5) 产品的生物负载程度增加，或
6) 屏障的层数变化?
c) 相对于原来已经验证的产品，新产品或改进产品的摆放结构是否:
1) 与基准被灭菌物品经验证的摆放结构有明显不同;
2) 吸收性材料的数量有明显不同;
3) 与基准被灭菌物品的密度有明显不同; 或
4) 在总的体积上有明显不同?
7.1.3 不提供指导性文件
7.1.4 不提供指导性文件
7.1.5 证明等同性的一个方法是对生物指示物的相对灭活率进行比较， 这些生物指示物应分别放在新产品或改进产品，及先前已经验证的产品内最难灭菌的部位， 两种情况均接受一个完整的灭菌周期。（译注：to a fractional cycle, 可译为100%的周期，也可理解为部分同期，下面根据情况，译的是部分周期）
PCD (工艺监测器材) 是一个装置或检验包，内装微生物监测物。设计用来证明等同性的 PCDs方法包括但不仅限于下列几种:
a) 将微生物监测物放在注射器塞的环、台阶、垫圈或肋之间;
b) 将微生物监测物放在一支管子的腔孔中间， 然后把管用溶剂粘合剂或连接器再连接起来，恢复产品的完整性;
c) 将微生物监测物放在一界面上;
d) 将微生物监测物放入一系列信封或包装袋内。
已推荐了几种用于保健设施的PCD 设计。
注 1: 详细资料请参阅 EN 1422[13]、ANSI/AAMI ST41[11] 和 AS/NZS 4187[12]。
要准备 PCD, 可将微生物监测物直接或间接地接种到产品上。直接接种可在产品上涂抹孢子悬浮液。间接接种可将染菌载体放在包装内，或产品内/产品上。
下列给出的是各种 PCD准备方法。
? 染菌产品: 采用需灭菌的产品准备 PCD，直接或间接的接种到产品上。
? 染菌模拟产品: 采用一模拟产品准备 PCD，直接或间接的接种到模拟产品上。模拟产品可以由某一医疗器械的几部分组成，或是一些元件的组合， 这些元件对灭菌工艺的监测性要求最高，同时可充分代表 EO 产品族中的所有产品。
? 染菌载体: 用诸如纸条、圆盘或其它基质作载体准备PCD，可直接接种到载体上。染菌载体的抗力应与采用它来确定过程致死率的被接种产品、模拟新产品、或自然产品的抗力有相关性。.
注 2: 由于表面现象, 及其它环境因素和孢子在产品上或产品内的吸留, 移植孢子悬浮液会导致被移植产品的抗力变化。 所以，重要的是要为本实践提供科学根据或进行确认，以确保被接种模拟产品的抗力与自然产品合理相关。若采用平皿计数技术测量抗力，则必须确认接种物回收率。详见 Gillis 和 Schmidt[14]、West[22]、和 ISO 11737-1。
7.2 产品安全性和性能
7.2.1 通过对灭菌后的医疗器械和包装进行功能性试验，或其它适当的试验，可证实规定的灭菌工艺是否会影响产品功能的正确性。 这些试验可包括简单的外观检查和一系列专项测试。
影响产品安全性、质量或性能的因素包括:
a) 可能影响密封完整性的周期压力变化;
b) EO曝露时间、温度、湿度，及 (如果适用的话) 混合灭菌中的惰性气体的影响;
c) 含有新材料，该新材料被认定为易保留较高程度的EO 残留;
d) 包装特性;
e) 存在润滑剂，尤其是在配合表面上;
f) 医疗器械是否需要拆装或清洗;
g) 安全危害 (如：可滤出材料、或可能泄露或爆炸的电池、或密封液体);
h) 灭菌周期的次数。
对含有潜在点燃源的医疗器械 (如电池)，其灭菌周期的各阶段均不得使用含有爆炸性EO混合物。
7.2.2 当允许多个灭菌周期时，产品评估应包括生物安全性。
对可重复使用的医疗器械，应有制造商的再处理说明，并应遵照些说明。说明书应包括推荐的灭菌参数和极限灭菌周期次数。如适用，灭菌后应对再使用的医疗器械进行测试和检验，评估其功能性。医疗器械制造商所主张的允许周期次数应视为最高次数。必须配有能在达到最高周期次数时给出通知的系统。
注: 详见 ISO 17664。
7.2.3 不提供指导性文件
7.2.4 适当的通风对于控制 EO灭菌后医疗器械中的EO残留非常重要。如果制造商未提供医疗器械所需的通风时间，保健设施应为该器械确定通风时间。利用产品的数据、知识、材料和设计，按最难通风的产品或医疗器械来确定通风时间。对被灭菌的每一单件物品进行残留测试实际上是不可行的。
注: 详见 ISO 10993-7[1]。
7.3 微生物质量
7.2.3 不提供指导性文件
7.3.2 在保健设施中，对微生物质量的关注应包括有严格的关于使用过的，或重复使用的医疗器械的收集和处理程序，及严格的、根据医疗器械制造商的说明作出的对重复使用的医疗器械的清洁程序的确认和控制程序。
注: 详见 ISO 17664 和 ISO 15883[5]、[6]、[7]、[8] 系列文件。
7.4 文件
完成产品定义后应生成下列文件:
a) 产品灭菌规范。规范应充分描述产品的结构，及它在EO处理时的呈现方式 (包装和摆放模式)。 规范还应包括要求的无菌保证水平SAL, 及产品对灭菌工艺的适宜性的证据或评估。
b) 新产品或改进产品与现有经验证产品的比较结果。该比较结果应清晰地证明已对产品的复杂性、材料、包装和摆放模式进行了评估。
c) 产品的生物装载值及产品对生物指示物 (BI) 抗力的证明和评估。
d) 根据当前可达到规定的SAL的确认研究得出的新产品或改进产品适合归入EO族/处理批的结论文件。 该结论应包括或参照为补充现有确认研究所做的附加试验的结果，为证实和鉴定现有确认的灭菌周期中产品的常规放行所做的进一步的测试的结果 (即存活量测试，功能性测试)。
这一文件应:
1) 由机构内部的灭菌专家及按正常变化控制实践要求的其它人员批准;
2) 至少保留至医疗器械不再被使用，或按法规机构或设施政策所规定的时间保留，以长的时间为准;
3) 应可检索。

沧海一粟

续：
8 灭菌工艺定义
8.1 灭菌工艺定义时,制造商应使用微生物测试和其它分析工具为医疗器械制定适当的灭菌工艺。 对于要在保健设施进行再处理的重复使用的医疗器械，制造商应提供经确认的再处理说明，这些说明应以工艺定义为依据。 此后由保健设施负责审阅这一文件，并确认它采用自己的设备和灭菌周期能符合医疗器械制造商的说明。保健设施的采购程序应规定，在购买可用 EO 灭菌的医疗器械前，必须对制造商的再处理说明进行评估，以证实要购买的器械和自己机构内采用的设备和灭菌工艺相匹配。另可参阅 ISO 17664。
如果医疗器械制造商提供的再处理说明缺少特定性或不合适 (如: EO 过程采用 100 % EO, 而保健设施使用的是混合气体), 保健设施可根据其它器械的材料影响数据和再处理说明对它自己的再处理方法进行确认或评估。如果保健设施无法对产品进行确认，或无法对自己的再处理方法进行评估，则自己不应该对该医疗器械进行再处理。
8.2 研究用灭菌器 / 试验性柜室通常比生产用的灭菌器小，是用来做支持确认的研究工作的。
只要研究或试验性灭菌器通过了安装鉴定 IQ 和 操作鉴定OQ， 这类灭菌器就可用于工艺定义。这不排除在生产用柜室内执行性能鉴定确认，以验证经该灭菌周期，产品在安全性、质量和性能方面合格。
8.3 需建立的灭菌工艺参数可包括 (也可见 ISO 11135-1:2007  C.8):
a) 预处理室内 (如使用)的温度设定点和设定范围;
b) 预处理室内 (如使用)的相对湿度设定点和设定范围;
c) 灭菌柜室内的温度设定点和设定范围;
d) 灭菌柜室内的相对湿度设定点和设定范围;
e) 被灭菌产品内温度和相对湿度范围;
f) 灭菌柜室内的气体浓度设定点和设定范围 (如果试验用柜室内有气体分析设备的话);
g) 气体保压时间;
h) 通风室(如使用)内的温度设定点和设定范围;
i) 空气流量参数;
j) 被灭菌产品从柜室内取出前室内空气清洗设定 (如采用这一步骤)。
注: ISO 11135-1:2007 附录 A 和 B 中的周期杀灭力确定要求可作为设定灭菌工艺时的参考。
8.4 不提供指导性文件
8.5  不提供指导性文件
8.6 可采用下列方法确定生物指示器的适宜性。
a) 方法之一所利用的原理是: 产品上发现的绝大多数微生物的抗力均比枯草杆菌弱。这一原理可用在下列场合:
1) 使用符合 ISO 11138-2:2006 条款 5和条款  9.5的生物指示物;
2) 产品生物负装载一致，不太可能含有较高抗力的微生物。
在这一方法中，应按 ISO 11737-1 进行生物装载的评估。应获得趋向数据，并证明生物装载的微生物数量和种类的一致性。
b) 另一个证明生物指示物适宜性的方法是使生物指示物呈现出的对灭菌工艺的监测性等于或高于生物装载所具有的监测性。可利用一个部分灭菌周期，对产品和生物指示物作无菌状态测试来证明之。这一研究所得出的残活微生物数据可用于杀灭力比较。
c) 如果可根据微生物的数量和种类，或生物指示物的微生物量低于ISO 11138-2:2006条款 9.3要求，认为生物装载呈现出的对灭菌工艺的监测严格性等于或高于生物指示物的监测严格，可采用第三种方法。
在这种情况下，应按照 ISO 11737-1 评估生物装载。
应通过在同一等级曝露时间进行灭菌来比较生物装载和生物指示物的抗力。可采用直接查点法和/或部分阴性法作抗力比较。
如果有迹象表明产品生物装载表现的监测性超过了生物指示物 (即: 生物指示物不合适), 可采用下列方法:
1) 选择具有较高总菌数的生物指示物;
2) 在灭菌前对产品进行预处理，降低生物装载数量;
3) 可通过评估产品、工艺、或两者来确定如何减少生物装载的数量或抗力节(如:改变原料或采用的制造工艺，改善制造环境，或改进产品设计)。
如果采用了 1)、2)或 3)，重要的是要验证这种改变的有效性。
有时因为产品设计的原因，无法将生物指示物放在产品内最难灭菌的部位。在这种情况下，适当的方法是把生物指示物放在可与最难灭菌的部位建立一定关系的位置。此外，在许多医疗器械中，最难灭菌的部位往往含有少量的微生物，所以监测总菌数和产品的生物装载联系可能更密切。
有关各种类型的监测器材可见本文第7.1.5段。 与用于确定生物指示物适宜性的类似方法可用来确定工艺监测器材的适宜性。 位于在产品内，或被灭菌产品内的监测器材常被称为内部监测器材；而位于纸箱或壳体内的、在被灭菌物品外表面上的纸箱或壳体之间的、或在外壳表面的、或在支撑被灭菌物品框架上的监测器材通常称为外部监测器材。外部监测器材通常用在常规生产灭菌中容易进入和移出的场合下。
在试验性柜室内所做的研究可以用来证明所考虑的监测器材的相对抗力; 然而，应对需验证的特定的生产用灭菌器和负载摆放的效力进行评估。 在试验性柜室内往往不能准确复制被灭菌产品的体积、密度、热传递和气体再循环。所以，有必要在生产用灭菌器内证明用来确定和/或监测常规生产灭菌工艺的监测器材的适宜性。
将内部监测器材和外部监测器材同时曝露在一个部分周期内， 可评估两者的比较抗力。产生的数据可用于:
? 决定适宜用来确定灭菌工艺的监测器材;
? 评估外部监测器材的候选设计方案  (即: 灭菌工艺的常规监控);
? 评估新产品或改进产品对经确认的灭菌工艺的等同性;
? 决定新产品、或改进产品、或监测器材可成为 EO 产品族的主要成员。
可能会有这种情况: 不和产品的抗力进行比较，但需要比较两个监测器材的抗力。特别是当一个内部监测器材已被证明是适当的，又打算引入一个新的外部监测器材时。在这种情况下，证明监测器材适宜性的方法其实就是和内部监测器材比较，证明外部监测器材的抗力等于或高于内部监测器材。如果外部监测器材的相对抗力小于内部监测器材相对抗力 (不多于 20 %), 两个装置可视为是等同的。
注: 出现在灭菌困难程度较低的结构中的外部监测器材的抗力高于在灭菌困难程度较高的结构中的监测器材的情况也并非是不寻常的。 从理论上讲，这是因为EO 从外部监测器材中排出要比从内部监测器材中排出快得多，造成微生物监测器材在气体中曝露的时间要少一些。
8.7 不提供指导性文件
8.8 不提供指导性文件
8.9 不提供指导性文件
9 确认
确认的目的就是证明一个特定的过程能始终如一的生产出符合要求无菌保证水平要求的产品的证据。 产品经过业已确认的灭菌工艺灭菌后应能满足与产品功能性和安全性相关的预定的规范和质量特征 (即通过产品适用性研究)。
在测试开始前，应按照批准的书面文件 (协议) 对一个过程进行确认，该书面文件包含规定的验收标准。该文件应由一名或多名灭菌专家审核。本条款中规定的确认元素有:
IQ: 安装鉴定
OQ; 操作鉴定
PQ: 性能鉴定
在保健设施内，虽然安装鉴定和操作鉴定可由其它合格人员执行，但一般是由灭菌器制造商完成的。从灭菌器制造商处可获得一般被灭菌产品的微生物性能鉴定数据。
对保健设施来说，意味着对下列事项进行说明和证实:
a) 需执行的确认步骤;
b) 确认步骤执行的方法, 责任人、责任部门和/或外部承包商名单;
c) 成功确认的标准。
对保健设施来说，它可以选择由外部机构提供确认服务; 但保健设施本身依然应负责保证该确认符合 ISO 11135-1的要求。
9.1 安装鉴定
9.1.1 下面举例说明为确保设备安装符合适用的规范而需鉴定的设备元件:
a) 灭菌柜室和门的结构  (即:气密度和保持温度均匀);
b) 灭菌柜室和管道安装的密封和连接 (即: 维持规定的压力和真空极值的能力);
c) 监控、指示或记录温度、湿度、压力、EO浓度等各种参数的仪器的校准 (如: 传感器、记录仪、压力表、测试仪器等) ;
d) 气体和液体 (如:空气、氮气、蒸汽、EO 和水 ) 的供应系统 , 包括过滤器 (如使用);
e) 能为相应设备和仪器操作提供充裕、稳定和持续的电源的供电系统;
f) 气体循环系统，在使用处;
g) 气体注入系统;
h) 真空系统, 包括泵、泵冷却系统和管道;
i) 排气、排放控制和减排系统;
j) 可能影响过程状态的其它关键系统，如过程自动化系统、安全系统等。
最后形成的安装鉴定程序文件应指明对每一要素的鉴定是如何计划、执行和审核的。
9.1.2 安装鉴定的支持文件应包括设备物理和操作特征说明 (包括外围设备)。相关文件包括设计规范、原始采购定单、用户要求规范、功能设计规范等。
9.1.3 不提供指导性文件
9.1.4 不提供指导性文件
9.1.5 要考虑国家和地方有关曝露于EO环境的职业安全与健康要求。
为保护人员健康和安全，EO装置应配备能检测灭菌器附近和可能发生EO曝露的任何其它地方空气中的EO或混合气体含量的设备。
达到和维持EO 安全性的组合因素包括:
? 系统和设备的正确设计、安装和维护;
? 遵守适用的职业健康和安全规范和环保规范;
? 支持安全生产习惯的政策和程序的设定和执行;
? 在可能发生EO曝露区域的大气监测;
? 适用时，使用个人监测装置;
? 人员培训;
? 对设备、人员和工艺的定期审核，以保证始终符合设计规范和机构的政策和程序。
为尽量减少爆炸危险，整个的EO灭菌周期应在非易燃区域进行。使用非易燃灭菌剂能降低火灾和爆炸风险，因而提高安全性，还有助于符合国家特定的设备安全要求。把高易燃 EO 气体与一种或几种惰性气体混合可制成非易燃灭菌剂。通过测量灭菌器内EO、空气、惰性气体 (如氮气) 和水蒸汽的相对比例可计算出该混合气体的易燃性。
9.1.6 应对照安装结构检查图纸、工艺和仪表流程图(P&ID), 必要时进行更新。
设备的图纸和备件清单应包括:
a) 管道工程和仪表系统图 (即工艺和仪表流程图);
b) 其它相关的机械和电气图纸及机械-电气位置清单;
c) 关键仪表和装置清单，特别是那些会影响过程控制的仪表和装置; 档案中应保存这些仪表和装置的物理特征和制造商有关仪表和装置性能 (如精确度、可再现性、尺寸、型号等) 的文件;
d) 支持确认所必需的过程控制逻辑或软件文件，包括控制系统布局、控制逻辑图和应用软件 (计算机化测量和控制系统)，如程序列表、流程图、 梯形逻辑图 (如适用), 策略图。
9.2 操作鉴定
9.2.1 确认监测、控制、指示或记录的所有仪表的下列信息，并生成文件:
a) 设备身份标识;
b) 校准计划;
c) 每一次校准完成的实际日期，及校准执行人;
d) 规定的下一次校准日期。
9.2.2 EO 设备的操作鉴定可采用如下方式: 用一个空的灭菌柜室或适当的测试材料来证明设备输出设备规范中规定的一系列操作参数和运行极限的能力。这一系列操作参数和运行极限应包括已规定的初始灭菌工艺  (见条款 8)。

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续：
操作鉴定可包括:
a) 温度分布测试;
b) 湿度分布测试;
c) 空气循环测试 (如使用);
d) 柜室泄漏测试;
e) 真空度;
f) 工艺气体，如 EO、氮气、蒸汽和空气的加入率。
应完成对柜室壁温度的研究: 按规定的配置在灭菌柜室内靠近壁和门的部位放置传感器，以验证夹层加热系统是否能保证柜室内温度的均匀性。该研究应画出温度分布图，以做定期比较，确保系统的运行持续有效；此时，要采用柜室表面的高温计读数而非传感器来反映表面温度
如果操作鉴定时采用的是一个空柜室，则应进行空柜室的温度与湿度分布测试: 按规定的配置放入温度和湿度传感器，与室内控制温度比较。传感器应均匀分布于柜室的中部、顶部、底部、前部和后部 (见 ISO 11135-1:2007 表C.1 和 C.2 传感器数量指南)。对空柜室的研究有助于保证安装的设备能在规定的误差内执行规定的工艺 (见条款8)。也利用产品来进行空柜室研究，但材料或产品必须是均匀的， 这样装载模式和密度的变化不会影响研究结果。
建议进行压力和/或真空度试验，以检测柜室的泄露情况。这些试验应按照灭菌器制造商的说明在常规灭菌周期的代表性条件下进行。
在操作鉴定时，应在所有的故障条件下测试系统软件 (如: 计算机化测量和控制系统)。 由用户负责保证软件本身是经确认的。如果软件是置入设备内部的，由制造商负责软件的确认。
9.3.2.2 在微生物性能鉴定中规定的工艺监测器材的设计应能保证所有的产品组合均能达到要求的无菌保证水平。为达到这一目的，通常是使用监测器材或最差的产品来代表EO产品族。
9.3.2.3 不提供指导性文件
9.3.2.4  建立试验性柜室与生产用柜室之间的关系。
如果采用研究用容器/试验性柜室对过程定义，应考虑建立从试验性柜室研究中得出的数据和从生产用柜室中和得出的数据两者之间的关系。由于柜室的尺寸和柜室内注入及排除EO所需的时间，有时在生产用柜室中无法设定微生物灭活曲线。注入和真空的时间长限制了指示生物部分复苏能力。于是只要试验性柜室能生成与生产用柜室等同的参数，可利用试验性柜室设定微生物灭活曲线。 证明从试验性柜室研究中得出的数据和从生产用柜室中和得出的数据两者之间的关系的方法涉及物理分布比较和负载密度比较。 试验性柜室产生的灭菌条件应和在生产用柜室中获得的物理分布进行比较。
参数比较
通过下列比较，有可能建立在试验性柜室和生产用柜室内进行的研究之间的关系:
a) 预处理室(如使用)内的温度设置点和设置范围;
b) 预处理室(如使用)内的相对湿度设置点和设置范围;
c) 预处理时间;
d) 灭菌柜室内的温度设置点和设置范围;
e) 灭菌柜室内的相对湿度设置点和设置范围;
f) 灭菌柜室内的气体浓度设置点和设置范围;(如果试验性柜室上装有气体分析装置);
g) 气体保压时间;
h) 压力真空/传递深度和速率;
i) 微生物杀灭力;
j) 通风室(如使用)内的温度设置点和设置范围;
k) 被灭菌物品内的温度和相对湿度设置范围;
通常将负载中温度最低的部位或加热最慢的部位定为最差工况或最难灭菌的部位。 如果知道生产用柜室中有这些条件和部位，则可在试验性柜室中模拟这些条件和部位。
由于使用的灭菌周期和设备不同，比较要求也会有所不同。灭菌专家需要按不同的情况逐一确定在试验性柜室中设定出来的数据的适用性。
产品 / 被灭菌物品比较
如果采用试验性柜室，试验样品可能是有化妆缺陷 (cosmetically defective)的，但它们应可以反映出在常规产品/包装结构应该制造什么和包装什么 (译注: 想不通是什么意思，这里按英文直译的)。研究中可以考虑使用新的装运容器，因为如果箱体在先前的研究中已在EO中曝露过，箱子的动态特性会有所不同。
试验性被灭菌物品和生产性被灭菌物品的比较应在等同的基础上进行， 不仅在重量对体积方面等同，还应在产品、产品最终的装运结构及摆放模式对灭菌工艺的监测性方面等同。
在试验性柜室中复制密度和灭菌器容积并不一定能重现在生产负荷的灭菌工艺中产生的所有效应。常规生产中采用托盘装载时的多层渗透可能会影响实际的杀灭力。所以，要达到在试验性柜室中观察到的同样的杀灭力，可能需要更长的时间。

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9.4 不同的被灭菌物品摆放
在常规灭菌中常要改变被灭菌物品的摆放布局，而实际上不可能测试每种被灭菌物品的摆放布局。所以，可能需要建立一种或几种最恶劣工况或基准被灭菌物品摆放模式，和/或设定适当的监测器材来反映这一多样化。应确定基准被灭菌物品的温度和温度分布。在实践中发现，如果采用的探头数量与操作鉴定时空柜室内测定温度分布时采用的数量相同，则可获得适当的温度分布图。
9.5 确认的审核和批准
9.5.1 不提供指导性文件
9.5.2 应记录下确认过程中发现的所有差异及它们对确认结果的影响，并形成文件。
9.5.3 不提供指导性文件
9.5.4 不提供指导性文件
9.5.5 参数放行是一种无菌产品放行的方法。在参数放行中，如果实质性的物理处理参数符合在对特定产品在规定的装载进行确认时所建立的规范，则认为产品是无菌的。参数放行的基础是处理记录的审核文件，而非监测无菌状态的生物指示物或监测器材的试验(详见 ISO 11135-1:2007 第10.2条)。
注: 保健设施使用的 EO 灭菌器的配置有可能不足以采取产品参数放行的方式。
9.5.6 不提供指导性文件
10 常规监测和控制
10.1 总则
a) 进入预处理区时产品的环境温度应等于或高于确认时规定的最低温度 (见 ISO 11135-1:2007第9.5). 在已知储存温度的情况下, 在产品进入预处理区前可不必确定其温度。如果产品曾处在极端温度下，如在运输中，在预处理前可能需要先将产品存放一段时间，使其内部温度和湿度稳定在允许的范围内。
b) 预处理时温度和相对湿度的常规监测的参考位置应与最难达到所需状态的部位有相关性。在允许产品进入灭菌处理前，应审核这些常规监测数据的合格性。
c) 不提供指导性文件
d) 为保证灭菌器柜室内状态的均匀性，推荐采用强制循环系统。气体循环系统应配备能指示无效循环的监测装置。仅有监测风扇或泵的电源是否启动的装置是不够的。
e) 不提供指导性文件
f) 不提供指导性文件
g) 计算湿度的典型方法时测量压力变化 (又见 AAMI TIR15[9])。 柜室内湿度计算的典型方法是测量注入柜室的水蒸汽的部分压力。 然后利用蒸汽表，按实际循环过程温度的部分压力对饱和蒸汽压力的比例来确定相对湿度值。 这样计算出来的值为柜室顶部空间的相对湿度值，在负荷或其它反应影响顶部空间的实际水蒸汽含量前，这一值是精确的。有关直接监测，请见 10.2.b)。
h) 不提供指导性文件
i) 详见 AAMI TIR15[9]。
j) 不提供指导性文件
k) 不提供指导性文件
l) 不提供指导性文件
下列指南适用于保健设施。
1) 保健设施的外部化学指示剂。
保健设施在对要灭菌的器械包装时，应在每一个包装上附加灭菌器指示带、指示标签、或在包装上印出指示图例。 附外部化学指示剂是为了区分已处理件和未处理件。指示剂并不表明是否达到了灭菌参数。指示剂应为 ISO 11140-1规定的一级规格。
2) 保健设施的内部化学指示剂。
可在每一个要灭菌的包装内使用内部化学指示剂。如使用内部化学指示剂，应把它们放在包装内EO最难渗透的部位，这一部位不一定就是包装的中心部位。当内部化学指示剂不能验证无菌时，可检测程序错误和设备故障。使用对EO过程的全部参数均有响应的化学指示剂很有益。
由用户在使用点取出并判断内部化学指示剂。对用户进行适当的培训，使其了解有关指示剂性能特征方面的知识，以便能根据指示剂的状态做出正确判断。
如果判断指示剂表现为 EO 处理不足，不得使用包装内的物品。为适当追究问题所在，应把完整的未使用的包装，包括物品标识和化学指示剂一起返回处理部门。应审核被灭菌物品内其它处的物理监测，化学指示剂，及生物监测结果，以便做出是否召回全部物品的结论。保存该审核的记录。单一的无响应或无定论的指示剂不能作为全体物品为非无菌的证据。化学指示剂能表明与包装不正确、灭菌器装载不正确、柜室过载、灭菌器故障、灭菌参数不达标、或预处理不适当的相关的问题。化学指示剂“通过” 结果并不证明放有指示剂的物品一定是无菌的。
指示剂应为 ISO 11140-1:2005规定的3、4、5、或 6级。

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10.2 参数放行
参数放行是一种不使用生物指示物来认定经灭菌产品是无菌的、可以放行的一种方法，它依赖的是证实物理处理参数均符合所有的规范。所以，应收集所有附加处理参数，如直接分析柜室相对湿度、EO浓度、以确认灭菌工艺已符合规范。.
a) 为防止温度传感器本身未发现的故障导致处理不当的被灭菌物品的疏忽放行，应规定至少从两点测量灭菌器温度的要求。用独立的记录和监测传感器来保证符合上述要求(见 6.2)。
b) 可采用现有电子传感器、GC、IR或其它光谱方法对顶部空间进行直接分析，显示水蒸汽浓度和计算相对湿度值。这些方法的优点在于能对曝露阶段进行全程实时指示和测量，而不受到负荷和反应性影响。电子传感器需定期校准，以消除接触EO造成的影响；在反复接触EO后，所采用的感应元件材料可能会有不可逆损坏，所以，有时需要替换新的传感器。
c) 在确认研究中，应规定要证明在EO曝露全过程中均能维持最低气体浓度时需进行分析的频度。对气体曝露保压全过程进行监测应作为确认的一部分，以确定气体浓度在这一周期是如何变化的。这一分析结果对被分析的产品和负载结构都是特定的。在确认研究中进行的分析应生成成文的规范，规定在周期内直接分析的频度。推荐至少应在气体曝露的开始和最后阶段对气体浓度做直接分析。
应特别注意处理时的湿度和曝露期的气体浓度的测量和文件编制。使用 IR、GC、微波、和其它类似技术直接测量气体浓度要比使用气体重量和压力来计算气体浓度要精确得多。 所以，在参数放行时，这一测量可提供测量位点在曝露阶段全程的气体浓度，不受反应性影响或负荷影响。在确认研究中应确定直接分析结果的可再现性和精确度。常规周期分析应在可接受周期的规定的范围内进行。
因为气体分布在整个柜室，并渗入被灭菌物品的空隙空间， 所以在周期的气体保压初始阶段，可能需要一段平衡时间，使室内浓度趋于稳定。
注1: 由于物品对EO的选择性吸收和物品所占体积等因素的影响，计算出的浓度值会和直接测量值有很大的不同。
注 2: 保健设施一般不采用参数放行。
11 灭菌产品放行
11.1 被灭菌物品的放行准则如下:
a) 由一指定人员 (或经确认的自动过程) 对工艺文件进行的正式审核，验证并记录了物理周期变量在灭菌工艺规范规定的公差内；在进入经销链时，被灭菌物品的正式放行可能还需要其它的测试结果 (如 EO残留、内毒素、物理试验等);
b) 任何经灭菌处理的生物指示物在培养后无试验微生物生长。然而，如果已批准和采用了参数放行，产品可在符合规定的工艺变量和参数的基础上放行。
在对产品灭菌后的常规放行可基于对电子记录文件的审核，不必采用纸记录文件。同样，签名也可以是电子签名。电子签名和电子记录的用户应注意，应满足国家和/或国际对这类文件的要求。处理记录的审核和放行的决定应由有资质的人员执行。
如果某一工艺不能满足所有上述要求，必须查明原因。如果需修理或改动设备，再次使用该工艺前必须进行必要的鉴定。
11.2 如果灭菌工艺存在不符合情况，根据 11135-1:2007 第11.2条的要求，应按ISO 13485:2003中第4.2.3和 8.3的证明文件程序表述不符合情况。
未满足物理规范或在生物指示物(如使用)上发现有指示生物生长，应隔离被灭菌产品，调查原因，并生成文件，然后按文件程序对产品进行后续处理。
如果决定对负荷重新灭菌，应确定产品和产品包装对再灭菌的适合性。应考虑反复灭菌对产品的功能和残余EO和/或反应产物的影响。 应能从再灭菌记录追溯到原始灭菌记录。
如果不能确定再灭菌对产品包装的影响，应在再灭菌前重新包装产品。
11.3 如果确认研究中采用的是可销售的产品，而非填舱物料，重要的是要评估反复经历确认和曝露于灭菌工艺对产品功能和残余EO和/或反应产物的影响。
12 保持灭菌工艺的有效性
12.1 总则
为保证灭菌工艺能始终如一的达到要所需的无菌，必须评估产品和包装，工艺和设备的变化。为此，推荐采用产品和工艺改变综合控制系统。
12.1.1 用于保证持续灭菌能力的监控参数之一通常为产品生物装载。 应定期监测产品的生物装载。 若发现微生物种类和数量有明显改变，应评估这些变化对充分灭菌能力的潜在影响。
在保健设施，推荐定期审核清洗/去污染工艺的效力数据，以证实该工艺依然有效，并先减少生物装载量，为后续灭菌处理做准备。在最终灭菌前，应对去污染的医疗器械的清洁度做外观检查。不得对不清洁的医疗器械灭菌。应依据制造商的建议、器械的设计用途、机构本身去污染源的能力，建立和保持去污染程序和每一医疗器械的维护程序 (见 ISO 17664和 ISO 15883 系列)。
对保健设施来说，重要的是要从制造商处获得相应医疗器详细的再处理说明 (如拆装)。政策和程序要到位，以保证医疗器械的去污染。
12.1.2 必须有灭菌和监测设备校准的计划文件， 以保证灭菌工艺始终能使产品达到要求的无菌保证水平，并保证产品功能。
12.2 设备的维护保养
12.2.1 为保证效力，预防性维护工作应遵守按制造商的建议和设备的性能规定的维护计划。应证明维护程序的适合性，形成文件，并对维护人员进行培训。
需日常维护和/校准的设备可包括但不仅限于下列预处理、柜室和通风设备:
a) 垫圈 (填料) 和密封;
b) 监测仪表;
c) EO 监测设备 (如环境和/或柜室内);
d) 门安全联锁装置;
e) 压力释放安全阀或断裂盘;
f) 过滤器 (定期置换);
g) 挥发器/汽化器;
h) 柜室夹套再循环系统;
i) 柜室夹套系统 (防腐蚀和绝热);
j) 声光报警;
k) 温度和湿度传感器设备;
l) 蒸汽和供热锅炉系统 (即蒸汽质量和数量);
m) 抽气设备 (真空泵);
n) 称盘;
o) 阀;
p) 压力传感器;
q) 定时器;
r) 记录仪;
s) 循环系统。
12.2.2 未校准或未正确维护保养的灭菌设备会造成灭菌周期中工艺参数记录不正确。如果根据这些数据放行产品，会导致放行的产品实际上并未充分灭菌。

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9.3 性能鉴定
9.3.1 综述
性能鉴定进行常规监测范围外的严格的微生物和物理测试， 以证明灭菌工艺的功效和再现性。一般来说，性能鉴定是在安装和操作鉴定完成和批准后进行的。验收标准应包括符合灭菌工艺参数和微生物监测的规范。
9.3.1.1 不提供指导性文件
9.3.1.2 不提供指导性文件
9.3.1.3 确认时使用的产品和被灭菌物品的灭菌困难程度至少应不低于正常生产时多数物品的灭菌困难度。产品摆放/模式的变化会削弱灭菌工艺的杀灭力。所以重要的是要规定可接受的负荷摆放模式。如果允许多种负载摆放模式，则确认工作采用的应为灭菌困难程度最高的负载摆放模式，或与灭菌最困难的模式有已知关联的模式。
当被灭菌物品由产品组成时，如外科工具包，它含有一些不同的材料 (如塑料、金属、棉花等), 则验证负载摆放模式相当重要，因为这些材料在预处理和处理受热时习性不一样。有些产品元件会需要更多的时间来满足规定的灭菌周期规范。
性能鉴定时，可选择两种负载:
a) 填舱物料;
b) 适合销售的产品
如果确认采用的负荷在鉴定过程中会反复使用，则在下一次操作开始前， 应给负荷通风，重调到与环境平衡的状态。如果平衡时间不足，负载温度会比正常的环境条件高，或负载的湿度比正常的环境条件低许多。 以上任何一种状况都会产生不能代表正常生产状态的数据。过高的启始温度会产生不现实的快速杀灭率。过低的湿度会产生不现实的低杀灭率。
如果确认研究中使用的是可销售产品，则应建立程序，以保证产品经受完整充分的灭菌工艺，并在投入市场前接受正式验收审核。
9.3.1.4 在规定产品呈现方式时，应考虑装载模式 (负载组成) 和装载时各件的放置模式。
需规定的典型负载（被灭菌物品）参数包括堆垛结构、总密度、尺寸、材料成份、和托盘包装的使用和类型。每个灭菌器都应进行负载摆放模式的认定。可规定基准被灭菌物品负荷，在确认中使用基准被灭菌物品。
还应规定产品的放置。对于大型工业用灭菌器，指在托盘上放装被灭菌物品的盒子或箱子。对诸如保健设施中使用的小型灭菌器，指在灭菌小车或灭菌托架上放置篮子、包装和硬质容器。
9.3.1.5 不提供指导性文件
9.3.2 性能鉴定 — 微生物
9.3.2.1 微生物性能鉴定时采用的灭菌工艺至少应有一个参数设置得为比正常生产所需的值低。最经常需调节的参数为气体曝露时间、气体浓度和过程温度。用于微生物性能鉴定的工艺参数应比为常规过程中建立的参数更严格 (在达到无菌可能性方面)。如: 灭菌处理时间、温度、相对湿度、和/或 EO 浓度可以在正常过程范围内的设置下限运行。这可保证在规定范围内所有能观察到的值都能产生可接受的杀灭力。
为保证 “确认” 可给出比正常生产过程小的杀灭力，必要时还可调节其它参数。通常的惯例是缩短灭菌周期的后曝露阶段，或在通风阶段前取出生物指示物，或在较短的通风阶段后取出生物指示物。这是为了尽量减少生物指示物的 “残余杀灭力”， 这一残杀灭力是由于负载在周期的通风阶段存在 EO造成的。当缩短灭菌周期的后曝露阶段时，应考虑操作人员的安全性等因素。如果在“确认”研究中通风时间减少，应注意保证操作人员的工作环境不得超过规定的EO曝露极限。 除曝露时间外，为微生物性能鉴定选择的参数在整个鉴定过程中应保持不变。
9.3.2.5 若评估柜室的等同性, 应在正式协议或程序中规定评估方法。 也许只有在完成了对原来的柜室全部的确认研究后才有可能证明其等同性。通常是在获得和分析了确认数据和常规生产的运行数据后，利用等同性来减少再确认的范围。决定柜室的等同性需要有正式审核，该审核利用专业判断来确定附加的确认要求，并生成证明文件。见 ISO 11135-1:2007中条款12.4
9.3.3 性能鉴定 — 物理性能
应利用操作鉴定的结果确定识别物理性能鉴定中需评估的特点。
9.3.3.1 如果微生物性能鉴定包括三次一致的半周期运行，可用它来证明被灭菌物品自如至终可满足 ISO 11135-1:2007条款 9.3.3.1 a)中所要求的可再现性。 但这至少需采用常规过程规范做一次附加鉴定，以证明被灭菌负荷自始至终可如 ISO 11135-1:2007中9.3.3.1 b) 这要求，满足了规定的验收标准。
如果微生物性能鉴定不包括三个一致的半周期操作，或使用的是其它的确认方法，则必须采用常规工工艺规范进行三次操作，以满足 ISO 11135-1:2007中9.3.3.1 a) 和b)的要求。
如果三次操作中的任何一次未满足无菌或产品功能性要求，或如果工艺参数不能维持在规定的极限值范围内，在做了适当的修正后，应再做一次鉴定操作。鉴定操作时应采用柜室的最大设计负荷，或采用最难以灭菌的产品组合及负荷。
9.3.3.2
a) 性能鉴定应在预处理区(如使用)进行，预处理区应分别按规定的最大负荷装载及典型的部分负荷装载状态下。 性能鉴定应采用已形成文件的程序中规定的负载摆放模式和托盘分离方式进行。在大空间的预处理区，少量负荷不会对区域的动态学特征产生重大影响，不必进行 (也确实不可行) 预处理区在各种负荷状态下的研究。
产品进入预处理区域有规定的最低温度，预处理区 (如使用) 性能鉴定应采用的产品温度应等于或小于规定的最低温度。如预计产品的初始温度会变化，例如灭菌需较远距离的运输，鉴定试验的设计应考虑初始温度变化的可能性。
预处理区物理性能鉴定指南同样适用于处理(即灭菌期间)的性能鉴定。最小传感器数量应符合ISO 11135-1:2007附录C中的规定。
b) 不提供指导性文件
c) 不提供指导性文件
d) 如果采用参数产品放行，应评估整个气体保压期间内的 EO 浓度剖面，以确定在这一期间气体浓度是如何变化的。
e) 不提供指导性文件
f) 温度和湿度传感器应置放在要放入灭菌器的包装内 (即装运盒或产品包装内)。如采用预处理，产品的预处理时间应在规定的范围内。如不采用预处理，在灭菌周期处理阶段结束前，负载内部的温度和相对湿度应维持在规定的极限内。
在被灭菌物品达到最低预定温度和湿度所需的时间段内，应评估被灭菌物品内的温度和湿度分布。还应建立在预处理最高允许时间后在灭菌负荷内所达到的温度和温度水平，以确认负荷内的条件不会超过工艺规范。
温度探头应放在灭菌负荷内温度变化可能最大的部位。 这些部位一般在操作鉴定时的最热点和最冷点。负荷内的最热和最冷点的位置可能与空柜室的这些位置有明显不同。
为确保常规过程中有足够的负荷温度，在进行确认时，重要的是要考虑负荷温度与柜室温度之间的关系。
如果灭菌柜室内采用传感器和100 % EO，或采用潜在易燃混合灭菌剂，温度和湿度传感器应为本质安全型，或防爆型设计。这些传感器在功能上还应与EO和其它稀释气体相容。
g)不提供指导性文件

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12.2.3 不提供指导性文件
12.2.4 必须定期审核维护记录，并根据记录数据的提示进行调整。
12.3 重新鉴定
12.3.1 为保证未发生因疏忽造成的工艺改变，并证实原来的确认依然有效，重要的是要按规定的时间间隔评估是否需对灭菌工艺进行重新鉴定。 通常的惯例是每年执行一次全过程性能 (预处理、灭菌、通风) 变化及一年中工程上的变化的确认审核。
再鉴定程序应规定长年维持原有确认的有效性可接受的性能变异的范围和程度。
12.3.2 再鉴定应包括在一年中柜室性能和设备发生的改变， 以确保原来的安装鉴定和操作鉴定依然有效。该审核包括下列内容:
a) 预处理区 (如使用) 的温度和湿度分布图;
b) 空柜室一年的温度分面图;
c) 通风区 (如使用) 的温度。
此外，要检查设备性能的不利倾向，或尽管遵守了过程规范，但仍达不到无菌要求的情况，以决定是否要进行再鉴定。
在这一审核的基础上，灭菌专家应决定需物理和微生物再鉴定的程度。应记录审核和决定并生成相应文件。对于审核结果，有三种再鉴定的选择方案:
1) 完整鉴定– 由物理和微生物性能鉴定组成。在某些特定的情况下需要进行完整鉴定，如产品/包装设计或结构有重大改变 (产生了新的 “最恶劣工况” 条件)，工艺程设计或设备/服务有了重大改变。
2) 无需物理或微生物再鉴定 ? 在产品、包装、设备/服务和工艺无变动，柜室性能和工程技术审核合格，常规灭菌工艺在介入阶段运行可靠的情况下，可用专业的判断的方法来证明在下一次审核前无需进行物理或微生物再鉴定。
3) 简要微生物性能鉴定 – 在某些特定的情况下需进行简要微生物性能鉴定，如验证与产品生物装载相关的生物指示物的持续适当性， 或在规定的时间间隔后，需提供自上一次鉴定(再鉴定) 以来没有不利变化的证据。简要微生物性能鉴定最低限度一般为一部份或半个曝露周期, 包括被灭菌物品温度和湿度测量。在一试验性柜室的部分周期也可用于支持再确认程序。
建议至少每二年要进行一次简要微生物性能鉴定研究，以验证在相关的记录文件已收集了产品或灭菌工艺的所有变化。
对上述所有情况，重要的是要记录所做的决定及决定的合理性，并制定再鉴定的再审核计划。
12.3.3 如果材料、制造地点或处理方法已改变，这一改变会影响产品生物装载抗力，则有可能需进行再鉴定研究。 该研究应证实产品生物装载增加的程度还不会导致生物指示物或监测器材无效，或影响应达到的无菌保证水平。
12.3.4 不提供指导性文件
12.3.5 不提供指导性文件
12.3.6 不提供指导性文件
12.3.7 不提供指导性文件
12.3.8 不提供指导性文件
12.4 变化评估
发生下列情况后，可能需要进行再鉴定:
a) 灭菌器重要修理 (替换控制、替换管道, 重要重建，或重要新元件安装);
b) 结构改变、重新定位，或环境改变;
c) 无法解释的无菌不合格;
d) EO 供应或输送方式改变，或稀释剂改变，或柜室装载模式改变。

附录 A 过程杀灭力的确定 — 生物指示物/生物装载法
ISO 11135-1:2007 附录 A指南
(资料性附录)

A.1 总则
本附录为 ISO 11135-1:2007附录A中的信息提供指南，并对本技术规范的条款 8 和 9中的给出一些补充意见。由于生物指示物 / 生物装载方法和过度杀灭方法采用的很多程序是相同的，所以本附录中有些部分和附录B是相同的。
如果产品生物装载的测试是按经常性的，间隔时间短，则生物指示物 /生物装载方法可用于工艺定义。
组合生物指示物 / 生物装载的方法的基础是采用微生物总菌数等于或高于生物装载微生物总菌数的耐久生物指示剂或其它监测器材。 当生物装载监程序有充分的生物装载数据来证明可以使用微生物总菌数小于106的指示剂或监测器材时，这一方法是合适的。
应将生物指示物或监测器材的相对抗力及总菌数与生产品典型相关的生物装载做比较。 了解了生物装载的抗力，及它与生物指示物抗力之间的关系，就可在周期中使用生物指示物来预测生物装载能达到的无菌保证水平。 可采用生物指示物的对数减少来计算对灭菌工艺抗力最高的生物装载的无菌保证水平。
对这种情况，在生物指示物的杀灭力研究中设定的孢子对数减少(SLR)数据可用来证明灭菌工艺对产品的效力。 如果数据是采用查点法生成的，也可从产生的残存曲线数据中预测孢子对数减少。用户应注意，从这一方法派生出的最小周期时间本身对确认灭菌工艺来说是不足的。必须证明是否能在建议的完整周期内将工艺参数维持在规定的极限范围内。
A.2 程序
A.2.1 产品内最难达到无菌状态的部位不仅可以是那些灭菌剂渗透减少的区域，还可以是那些生物装载量明显偏高的区域。见 ISO 14161:2000[3]第7.2条。
应考虑以下方面:
a) 腔管的长度和内径，及医疗器械的壁是否允许EO扩散;
b) 产品和材料不同部位的吸收度;
c) 灭菌件的重量和密度;
d) 装载摆放结构，尤其是混合产品的装载结构。
A.2.2 ISO 14161:2000附录A对在生物指示物和生物装载方法中生物指示物和产品生物装载的应用和两者之间的关糸作了补充说明。
这一方法可使用工艺监测器材， 监测器材对灭菌工艺的监测能力应比对它所代表的产品的监测能力更具挑战性。 工艺监测器材的抗力至少应相当于位于被灭菌物品最难接触到的部位的自然生物装载的抗力。详见 7.1.5 关于过程监测器材的设定和 8.6 关于确定监测器材的适合性的说明。
A.2.3 不提供指导性文件
A.2.4 要获得微生物计数数据或部分杀灭力数据，需将生物监测器材曝露在比正常生产周期杀灭力小的条件下。要达到上述条件，通常是减少作用时间，同时保持所有其它参数在正常条件下不变，或在所选的最低允许处理条件下。利用计数研究所允许的最低处理温度可保证在规定的温度范围内运行时获得要求的杀灭力。
影响杀灭力的主要参数为曝露时间、EO 浓度、湿度和温度。除曝露时间外, 调节参数后就应评估总体灭菌效力。因为各参数的相关性，参数调节可能会导致无法达到要求的灭菌结果。如: 降低温度而不改变气体压力，实际上增加了EO 浓度。
A.2.5 确定杀灭力或D值时，可同时采用计数法和部分阴性法。两者采用的计算方法不同。用户在确定过程杀灭力时一般选择其中之一。
A.2.6 用工艺杀灭力研究中得到的数据建立灭菌工艺所需的最短EO气体曝露时间。如果这些研究是在科研器具中进行的，则在灭菌工艺直接采用这一时间时要特别注意，因为杀灭曲线 (杀灭率、或D /SLRs) 对工艺参数、灭菌柜室物品的装载模式、和研究中采用的物品内内监测器材的放置是特定的。
A.3 工艺杀灭力的确定
应指出，在确定一个灭菌工艺的杀灭力时，要获得线性和精确的存活曲线，还需考虑时灭菌工艺其它阶段 (如EO注入和排除) 的杀灭力。 下列文献介绍了有关这一事宜的几种方法，包括 Mosley[16]、 Mosley 和 Gillis[17]、 Mosley 和 Gillis[18]、 Mosley[19], 和 Rodriguez等[21]。.
A.3.1 直接计数法
这一方法包括将监测器材或生物指示物曝露于试验周期中，除去监测器材，和在样品或监测指示物上进行存活微生物计数。存活计数可用于设定存活曲线和D值。然后，用适当的回归模型计算 D 值或 孢子对数减少值。见 ISO 11135-1:2007 第A.3.1.2条。
A.3.1.1 如果用存活曲线来建立曝露时间，则应从置信区间计算要达到最高存活值(10?2) 的时间要求。在这种情况下，阳性指示剂的概率将明显减少，但永远不会为零。如: 假定一个产品的生物装载达100个微生物，则孢子对数减少值为 8 的生物指示物可产生的无菌状态为10?6。
有几种计算方法可用来确定工艺杀灭力。包括过程 SLR计算、孢子D值计算、和灭菌工艺达到的无菌保证水平计算。下面解释如何进行这些计算。

沧海一粟

续
SLR方法用于估计医疗器械上或被灭菌物品上产品微生物存活计数的减少。然后用SLR值估计达到各种无菌保证水平所需的时间。
用公式 A.1 计算 SLR:
                                                 （A.1）
这里
SLR 是孢子对数减少;
N0  是初始总菌数 ( 如2.31 ?106 );
Nt   是在时间t的总菌数 (如. 36).
举例说明:
≈
如果总菌数减少是 30分EO保压时间的结果，则 SLR/分是:
根据上述结果，对数减少值12的EO保压时间为:   
从SLR计算D值:
用公式 A.2 从SLR计算D值:
                                  （A.2）
从D值 和 SLR 计算无菌保证水平:
用公式 A.3、A.4 和 A.5 从D 值和SLR 值计算无菌保证水平:
假定要求的无菌保证水平为10?6，
要求的 Nt = 10-6
要求的SLR = 106   
时间 = (D 值) × ?( 要求的 SLR ) = 6,25 分 × ?12 = 75 分
如果要求的无菌保证水平是10?3, 则时间和为:
要求的  
时间 = D 值 ? ?要求的 SLR = 6,25 ×? 9 = 56,25 分
                                                    (A.3)
静对数下降 = SLR ??log (假定初始总菌数)                                  (A.4)
                                                     (A.5)
举例如下:
? 驻留时间 = 120 分
? D 值 = 6.25 分
? 假定初始总菌数 = 106
?? 对数假定初始总菌数 = 6
总 SLR = 120分 /6.25分 = 19.2 对数下降
    静对数下降 = 19.2 – 6 = 13.2
    SAL = 10-13.2 ? 10-13
4.1.2 不提供指导性文件
A.3.2  采用Holcomb-Spearman Karber 程序的部分阴性法
Holcomb-Spearman Karber (HSK) 程序有两种形式。从算术上讲，最简单的是有限 HSK 程序。在实践中，该方法要比无限 HSK法困难得多。
有限 HSK 程序是在计算机普及前开发的，是靠人工计算的。有限 HSK 程序要求:
a) 所有时间增量相同 (如每一轮作用时间增量均为精确的两分钟);
b) 每一轮有效工艺监测器材/生物指示物样本的数量严格相同。
对于这两个限制来说，如果每一轮之间时间增量选择的不正确，或监测器材 / 生物灭菌剂样本丢失或因某种原因不适用，全系列测试均应重做。
无限 HSK程序则无上述两项限制，但计算要比有限HSK程序复杂得多。如果用户设定和确认了采用电子制表软件进行无限HSK程序计算，则没有必要再使用有限HSK程序。使用无限 HSK程序时, 如果初始时间增加不能生成所需的部分微生物生长样本数量, 用户只需在可以产生所需的部分微生物生长最低样本数量的某一时间插入另一轮。 如果工艺程监测装置 / 生物指示物因故丢失或不适用 (如跌落), 可直接利用有效的工艺监测装置/生物指示物来计算。. Shintani 等人的论文[23]中提供了经处理的样本，可用来帮助确认电子表格软件，同时还提供了D值上限为95 %的置信区的计算公式。
HSK方法产生的数据与表 A.1 类似 (在分析中采用的精确的点位数可以于表中的样本不同)。
表 A.1 — 无限 HSK 数据设置
曝露于灭菌剂的时间
ti
        曝露的测试样本数量
ni
        显示无菌生长的
曝露的测试样本数量
ri
t1        n1        r1 = 0
t2        n2        r2
t3        n3        r3
t4        n4        r4
t5        n5        r5
t6        n6        r6= n
t7        n7        r7 = n7
注: t1 为灭菌剂的最短作用时间，在这一时间上，所有样本均显示微生物生长。t2 至 t5 是在 “全部或全无反应” 区域灭菌剂的作用时间。t6 和 t7 是使所有测试样本均显示为无菌生长的前二个作用时间。
至于 t1 to tm?1,  m 是使所有的生物指示物为阴性的第一作用时间，可从公式 A.6 和 A.7  计算因子 x 和 y:
                                                     (A.6)
                                                        (A.7)
对每一个作用时间，可利用上述算出的 xi 和 yi 各值从公式 A.8确定 ? 值 :
                                                                                 (A.8)
从公式 A.9 （从 t1 至于tm?1的每一作用时间的和数）计算任一测试样本达到无菌生长的平均时间:
=                                                        (A.9)
然后从公式A.10计算平均时间 D值 :
                                             (A.10)
公式中的 N0 是测试样本上初始微生物数量。
为用这一方法计算灭菌时间，要采用上限 95 %的D值置信区 Dcalc。从公式 A.11计算该值:
                                                (A.11)
从 公式A.12 和 A.13计算V值:
                              (A.12)
                                         (A.13)
注: 在“a” 值确定中的总和是从 i = 2 至呈现无菌生长时两个连续值中的第一个的所有的值。公式 A.12 中的极限 6 仅用于描述性目的，假定至第一个全部杀灭的数据点获得了 6 个数据点.

表 A.2 非固定时间间隔和非固定样本数目的数据举例
灭菌剂作用时间
ti        曝露的测试样本数量
ni        显示无菌生长的曝露的
测试样本数量
ri
t1  10        n1  20        r1  0
t2  18        n2  19        r2  4
t3  28        n3  21        r3  8
t4  40        n4  20        r4  12
t5  50        n5  20        r5  16
t6  60        n6  20        r6  20
t7  70        n7  20        r7  20
下列举例说明 HSK计算:
1)计算 xi 和yi (每一次作用)。
注: 计算 y4 和 y5j 时,  ys均 = 0,2。因为在该例中样本无菌生长数是按固定速率增长的。
2) 计算每一作用时间 ti的 ?值:
3)计算达到无菌生长的平时间 ū
4)计算D 平均值
5) 计算D平均值(Dcalc ) 95 % 置信区上限。首先进行上述计算, 找出每一个 ti 的 a值，然后求和:
A.3.3 Stumbo Murphy Cochran 部分阴性方法
Stumbo Murphy Cochran 方法利用从部分阴性范围得出的数据计算出D值。原则上，它只能用于一轮操作，但需要从多次运算中获得数据来证实可再现性。ISO 11138-1:2006 D.3.3条规定，要获取这些数据，在部分阴性范围内至少取三次的平均值作计算。 相对而言，D值的计算较为直接，而计算95 % 置信区的上限比较复杂，要使计算有效，需几个计算限制条件。 Shintani 等的论文中给出了D值上 95 % 置信区上限和限度的计算方法。
Stumbo Murphy Cochran 方法的公式如下:
                                        (A.14)
这里
D 是用时间单位分来表示的值;
t 是在作用时间，单位分;
N0 是每一生物指示物的初始总菌数;
n = 在一次操作内的生物指示物数量;
r = 生物指示物无菌生长的阴性数量。
计算D值时确定95 %置信区间的公式如下 :
                                                    (A.15)
用这一值替代上述D值公式中的 n/r。
以下举例说明, 使用 1??106, 每次50个样本, 和13 阳性样本:
     
阴性数 = 50 ??13 = 37
作用时间 = 26 分
  
    95 % 置信区间项，插入上述D值公式中的 n/r 项:
  

注: 如果 ＜    置信区间计算会失去精确度。

附录 B 灭菌工艺杀灭率保守确定 ?  过度杀灭法
(资料性附录)
ISO 11135-1:2007 附录 B 指南
B.1 总则
本附录为 ISO 11135-1:2007附录B中的信息提供指南，同时对本技术规范的条款 8 和 9 给出一些补充意见。由于生物指示物 / 生物装载方法和过度杀灭方法采用的很多程序是相同的，所以本附录中有些部分和附录A中是相同的。
用户应注意，从这一方法派生出的最小周期时间本身对确认灭菌工艺来说是不足的。必须证明在建议的完整周期内可将工艺参数维持在规定极限内的能力。
B.1.1 不提供指导性文件
B.1.2
a) 半周期法: 不提供指导性文件。
b) 周期计算: 这一方法包括将工艺监测器材或生物指示物曝露于试验周期中，移除监测器材，和在样本或监测指示物上进行存活微生物计数。存活计数可用于设定存活曲线和D值。然后，用适当的回归模型计算 D 值或 SLR值。见 ISO 11135-1:2007 第A.3条。
设定曝露时间为零的样本，在灭菌剂加入前，应置于试验周期中的所有阶段。
计数法允许采用少量样本来计算杀灭率。 在五个曝露时间的每一个至少应使用4个样本。
B.1.3 生物指示物的复苏至少要有七天的培养期，除非已完成了简化培养研究，考虑了需确定的工艺参数。
B.1.4 在工艺定义前或工艺定义期间采用一个部分周期的无菌状态试验，可证明生物指示物相对生物装载抗力的适宜性。
B.2 程序
B.2.1 这一方法可使用工艺监测器材，监测器材对灭菌工艺的监测能力应比对它所代表的产品的监测更严格。 工艺监测器材的抗力至少应相当于位于被灭菌物品最难接触到的部位的自然生物装载的抗力。详见 7.1.5 关于工艺监测器材的设定和 8.6 关于确定监测器材的适合性的说明。
B.2.2 产品内最难达到无菌状态的部位不仅可以是那些灭菌剂渗透减少的区域，还可以是那些有明显生物装载量的区域。见 ISO 14161:2000[3]第7.2条。
应考虑的因素为:
a) 腔管的长度和内径，及医疗器械的壁是否允许EO扩散;
b) 产品和材料不同部位的吸收度;
c) 被灭菌物件的重量和密度;
d) 装载模式，尤其是混合装载模式。
B.2.3 保健注意事项: 要证明 EO、温度和湿度充分渗入产品，应选择用于灭菌工艺常规监测和确认所使用的工艺监测器材。工艺监测器材对 EO 的抗力至少应等于或大于被灭菌产品的自然生物装载的抗力。
B.2.4 不提供指导性文件
B.2.5节要获得微生物计数数据或部分杀灭力数据，需将生物监测器材曝露在比正常生产周期杀灭力小的条件下。要达到上述条件，通常是减少作用时间，同时保持所有其它参数在正常条件下不变，或在所选的最低允许处理条件下。利用计数研究所允许的最低处理温度可保证在规定的温度范围内运行时获得要求的杀灭力。
影响杀灭力的主要参数为曝露时间、EO 浓度、湿度和温度。除曝露时间外, 调节参数后就应评估总体灭菌效力。因为各参数的相关性，参数调节可能会导致无法达到要求的灭菌结果。如: 降低温度而不改变气体压力，实际上增加了EO 浓度。
B.2.6 用附录A中部分周期、公式及样本结果来计算 SLR值。
无论何种方法，都假定:
a) 微生物总菌数是均匀一致的;
b) 每一回的工艺参数 (除气体曝露时间外)是恒定的;
c) 存在半对数存活关系;
d) 在恢复培养基中曝露和非曝露微生物的反应是相似的。

lvdongqin1963

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做自己的兵

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