“超级细菌”的出现为滥用抗生素问题敲响了警钟

星火

“超级细菌”的出现为滥用抗生素问题敲响了警钟。图为一家美国超市免费向顾客发放抗生素。
　　

　　世界卫生组织刚刚宣布甲型H1N1流感疫情结束，一场“超级细菌”风波又悄然袭来。英国发布的一份最新医学研究报告称，研究人员发现一些细菌具有超级抗药性，并将这些“超级细菌”源头指向印度，还以其首都命名新发现的超强耐药性基因，引起印度方面强烈不满。有业内人士呼吁，尽快商讨如何解决抗生素滥用问题。

　　

　　“超级细菌”预警

　　“超级细菌”对几乎所有的抗生素都具有抗药性，英国、美国、加拿大等国家都出现了感染这类细菌的疑似感染甚至死亡病例，加拿大相关省份已要求为“超级细菌”感染暴发做好准备。

　　8月11日，英国医学期刊《柳叶刀》刊登的一份研究报告称，研究人员发现一些具有超级抗药性的细菌，已经在南亚地区和英国引发多起相关病例。在这些细菌中发现了携带有被命名为“新德里金属蛋白酶—1（NDM—1）”的超强耐药性基因，使得这些“超级细菌”对几乎所有的抗生素都具有抗药性。

　　《柳叶刀》的研究报告认为，由于发现的数十名英国“超级细菌”感染者中有部分人曾在印度或巴基斯坦接受过医学治疗，因此，研究人员推测这类携带“新德里金属蛋白酶—1”基因的细菌可能源自南亚地区，特别是印度。报告最后建议英国的病患慎重考虑前往有关地区就医。

　　有报道称，“超级细菌”可以通过饮用水等途径传播，引发肠道感染等病症。英国、美国、加拿大等国家都出现了疑似感染这类细菌甚至死亡病例。截至目前，英国已发现约50名患者感染了这类“超级细菌”，伦敦和诺丁汉的医院证实已经收治了一些携带“超级细菌”的病人。与此同时，加拿大联邦卫生局通报，该国已发现两例“超级细菌”感染病例，不过两名病人均已出院。由于这种细菌具有特强抗药性，加拿大相关省份已要求为“超级细菌”感染暴发做好准备。

　　在有病例发生的加拿大阿尔伯塔省，医务官普雷迪证实说，病人在感染“超级细菌”前曾经在印度就医。他告诫公众，医院是最易受传染的地方之一，在医院环境下，有很多很活跃的对抗生素有抵抗力的细菌。任何到国外求医的人都应考虑相应风险。加拿大已要求国内医院注意那些近期到国外求医和整容的病人，在必要时对病人进行“超级细菌”测试。

　　印度很不高兴

　　研究报告第一作者、印度马德拉斯大学库马拉萨米医生说：“我不同意报告建议人们不要在印度进行外科手术的内容。”

　　超级抗药性基因被命名为“新德里金属蛋白酶—1”、感染病例据称曾在印度接受治疗，种种说法将“超级细菌”与印度联系在了一起，这引来印度的强烈抗议。印度卫生部12日发表声明称《柳叶刀》的研究报告是一种“恶意宣传”。声明说，上述研究报告中只是推论“超级细菌”可能源自印度，但其结论没有充分的科学数据来支撑，因此“完全不合理”。

　　据印度报业托拉斯15日报道，包括印度最大私立医疗机构阿波罗医院在内的各界人士纷纷谴责报告的“不负责任”，认为其将最新细菌感染事件与印度联系起来是“不科学”和“不合理”的。有印度卫生部门高官认为，有必要找出上述报告背后的“别有用心”的人。

　　值得一提的是，《柳叶刀》的研究报告共有31位参与研究人员，其中包括第一作者、印度马德拉斯大学库马拉萨米医生等8名印度人。不过很显然，库马拉萨米本人试图同报告的立场“保持距离”。他对媒体表示，报告的最后定稿工作主要由英国加的夫大学沃什教授负责，不少内容是后来添加的，他本人并不知情。“我不同意报告建议人们不要在印度进行外科手术的内容。”他说：“报告中涉及的样本太少，并不足以用于推论结果。”

　　对此，印度卫生部下属的印度医学研究委员会主任卡托奇也表示，人类已经在自然界发现多种“超级细菌”，况且，美国、英国、希腊、以色列等国都曾有发现。因此，断言目前发现的“超级细菌”源自印度是不公平的。卡托奇还说：“一些西方医学家在没有搞清事实真相前便武断地认定某种新出现的细菌起源于印度，这是不负责任的做法。”他说，目前印度医疗机构也在全力研究这种“超级细菌”，并试图弄清其传染机制。

　　具有“政治动机”？

　　印度医学界人士认为，有关研究报告是那些对大批西方人前往印度进行医疗旅行不满的人蓄意制造的。

　　此次事件令印度震怒的原因更在于《柳叶刀》报告的矛头直指印度的医疗旅游产业。印度一些愤怒的议员已经在国会发起了议案，称这是“跨国公司的一个阴谋”。印度卫生部发表的声明也称，该项研究是由欧盟及生产相关抗生素的跨国制药公司赞助，多位作者都存在“利益冲突”的问题。

　　数据显示，外国人到印度进行医疗旅游的数量每年达110万人次，其中大多来自西方国家，这主要是因为印度的医学技术比较先进，而且成本低廉。例如，在印度完成一个心脏搭桥手术仅需6500美元，而在美国则需要3万至5万美元。目前，印度的医疗旅游产业年收入约为120亿卢比（约合2.6亿美元）。

　　新德里麦克斯私立医院资深顾问马哈扬认为，来印度进行医疗旅游的患者感染这种细菌的机会微乎其微。他表示，通常只有加护病房内使用呼吸器或病危患者才会感染这类细菌，前来接受选择性手术的外国病患感染机会微不足道。

　　卡托奇则暗示，《柳叶刀》的研究报告及西方有关报道具有“政治动机”，是那些对大批西方人前往印度进行医疗旅行不满的人蓄意制造的。他还表示，印度医学研究委员会计划在国际场合对研究结果提出反对意见。

　　不过，这场风波也为滥用抗生素问题敲响了警钟。据印度《每日新闻与分析报》15日报道，印度医学教育与研究理事会呼吁业界尽快商讨如何解决抗生素滥用问题。该理事会主席泰迪称，这场风波的最大启示是需要出台一项严格控制抗生素使用的政策，确保合适的抗生素作为处方药应用，而不总是使用高级的抗生素。他说，一旦某种细菌对高级的抗生素产生极强耐药性，未来将无从选择——正如“超级细菌”可能导致的局面一样。

　　（人民网新德里、渥太华8月15日电）

星火

科学家昨日警告称，一种对绝大多数抗生素都具有抗药性的新型细菌正向全球传播。

他们表示，那些曾前往印度接受治疗的患者返回本国后，在接受医疗前应接受感染筛查。

在《柳叶刀——传染病》(Lancet Infectious Diseases)期刊的一篇网络文章上，加拿大卡尔加里大学(University of Calgary)病理学及实验室医学系的约翰·皮陶特(Johann Pitout)呼吁，应密切监控，以避免一种“新兴公共健康威胁”，这种威胁可能大幅加重治疗成本负担。

在同一刊物上，还登载了英国卡迪夫大学(Cardiff University)医学院的蒂莫西•沃什(Timothy Walsh)牵头的一项研究结果。研究发现，印度次大陆的许多患者都有一种名为NDM-1的基因。这种基因会改变细菌，使它们对多数抗生素产生抗药性，目前已传播到前往印度、或与印度和巴基斯坦有联系的英国患者身上。

上述发现将加剧人们对于对多数治疗具有抗药性的“超级病菌”迅速传播的担忧，并将给处于萌芽阶段的“医疗旅游”构成打击——这种旅游是指患者出国接受较为廉价的治疗，或本国无法享受到的医疗服务。

上述研究发表之际，随着有关这一问题的证据日渐增多，欧洲和美国的监管机构、政策制定者、研究人员和制药公司在加大努力，开发旨在解决抗药性问题的方式，并推动开发强效的创新药物。

“NDM-1构成一种全球公共健康威胁的可能性很大，我们需要全球协同监控，”沃什在文章中写道。

显然是在南亚地区感染抗药细菌的其它病例，在美国、加拿大、瑞典、荷兰和澳大利亚亦有报道。

许多公共卫生当局一直在加大力度，通过严谨的卫生制度，对付超级病菌滋生的问题。手段包括在那些疑似携带抗药细菌的患者在医院接受检测期间，对他们进行隔离。

星火

印度医疗机构强烈批评了一家英国顶尖医学刊物发表的一份研究报告。该报告暗示，正在全球蔓延的新抗药型超级细菌源自印度的医院，并警告人们不要去印度次大陆接受医学治疗。

印度卫生官员表示，在《柳叶刀》(Lancet)上发表的上述研究结果是“不科学的”和“出于经济利益驱动的”。他们对该研究把一种基因命名为新德里金属β-内醯胺脢1或NDM-1尤为不满——这种基因被发现对于抗生素有抗药性。

“抗药性世界各地都有。试着……用这件事情来编织一套说辞，并得出结论称‘人们不要去印度'，不禁让人感到某些地方隐藏着更大的利益，”Medanta董事长兼董事总经理纳雷什•特雷汉(Naresh Trehan)博士表示。Medanta是一家新德里城外的医院，有1250张床位。

印度院内感染协会(HIS)秘书长拉曼•萨达尼亚(Raman Sardana)博士坚称，《柳叶刀》这份研究的构思是错误的，且并未证明这种细菌在哪里起源。“我们感到这是受经济利益驱使的，”他表示。

该研究表示，这种抗药性细菌是在印度、巴基斯坦和孟加拉国的病人以及一些去印度医院治疗过的英国病人身上发现的。

研究作者警告说，印度日益发展的医疗旅游业可能成为这种超级细菌在全球传播的扩散管道。

“在大众报刊上读到呼吁英国病人为节省（英国国民健康服务(NHS)）费用而选择在印度进行矫正外科手术的内容……让人感到不安，”该研究报告表示。“这种提议最终让NHS付出的成本，可能远高于短期省下的费用。”

但印度卫生部表示，超级细菌起源于印度的这一推论“没有科学数据的支持”。它指责研究人员存在利益冲突，指出他们得到欧盟(EU)、Wellcome Trust和惠氏(Wyeth)的资助。研究人员已表示，他们不存在利益冲突。

茶韵幽香

回复 1# zhangfh


    正如胡教授所言，超级细菌是坏事，但同时也给院感的防控带来了契机。
   那么对于抗菌药物的合理使用不也是一个机会吗？加大宣传力度。

清丽幽妙

借这个东风，这场风波也为滥用抗生素问题敲响了警钟！应该下决心治理抗菌素不合理使用问题！

老朽

加大力度，通过严谨的卫生制度，对付超级病菌的滋生和蔓延。

珠珠

“超级细菌”对几乎所有的抗生素都具有抗药性，应该下决心治理抗菌素不合理使用问题！

chenhui

昨天看了视频催玉涛教授讲抗菌药物应用适应症中说到：有许多在美国居住的中国人都会带较多的抗菌药物，因为在美国抗菌药物买不到。他在美国参加学术研究会，会上有各药厂的展销商，问及抗菌药物临床应用多长时间时，对方回答‘我们生产出来的抗菌药物都是在中国试用。’可悲的中国人成了美国药品的试验品，而我们自己的医师还在津津乐道地“笔下生辉”。超级细菌的出现，下可以借次东风很很地杀杀。最重要的是国家各级卫生行政部门都要引起高度的重视。

星火

专家称超级抗药细菌由来已久 为滥用抗生素所致
来源：中国新闻网 2010年08月17日15:12　　文／武警总医院病理科主任、博士生导师 纪小龙

　　1928年弗莱明发明青霉素对细菌感染有效以前，人体死亡的第一位原因是细菌感染(各种炎症)。千百年来，大量的细菌感染曾是无药可治的绝症，造成了难以计数的人类死亡。自从青霉素揭开了抗菌药物家族拯救人类生命开端，人类平均寿命至少增加10多岁。于是，人们乐观地认为，抗生素已经彻底解决了细菌感染的问题。

　　但是，抗生素问世82年的短暂岁月清楚地告诉我们，抗菌药物是一把双刃剑。它一方面杀死细菌，但总有一些“狡猾”的细菌没有被杀死，而是产生耐药基因，这种基因在这个细菌的下一代继续保留，于是出现耐药性越来越高的新一代细菌，称之为“超级耐药菌”(superbugs)。人体一旦感染了这样的耐药性细菌，就会出现无药可医的境地，犹如回到了82年前的时代。

　　“超级耐药菌”不是现在才知道的事情。可以说，从抗生素发明的那天起，“超级耐药菌”也就“应运而生”了。从细菌的耐药发展史可以看出，一种新的抗生素出现以后，就有一批耐药菌株相应出现。开发一种新的抗生素一般需要10年左右的时间，而一代耐药菌的产生只要2年的时间，抗生素的研制速度已赶不上耐药菌的繁殖速度。在上世纪五六十年代，全世界每年死于感染性疾病的人数约为700万，而到了1999年死于感染性疾病的人数上升到2000万。

　　现在医院里的真实情况是：明明知道病人是细菌感染了，但各种抗生素用上后没有效果，即使所谓的最新最高效的抗生素也无法控制，最终眼睁睁看着病人死亡。其原因就是“超级耐药菌”引起的感染。大量耐药菌的产生，使难治性感染越来越多，导致细菌感染的机会越来越多。如耐青霉素的肺炎链球菌，过去对青霉素、红霉素、磺胺等药品都很敏感，现在几乎“刀枪不入”。绿脓杆菌对氨苄西林、阿莫西林、西力欣等8种抗菌素的耐药性达100%，肺炎克雷伯氏菌对西力欣、复达欣等16种高档抗生素的耐药性高达52%-100%。这样的实例对于医院、医生来说，早已经是“习以为常”了。

　　看到国内媒体近几天“大肆报道”令大众恐慌的“超级病菌”，感到事情的真实面目并非如此。此事的起因是《柳叶刀传染病》杂志8月11日刊登了一篇文章，警告说，他们已经发现一种“超级病菌”，它可以让致病细菌变得无比强大，抵御几乎所有抗菌素。目前，这种“超级病菌”已经从南亚传入英国，最近已经有50例病例在英国确诊。同时，美国，加拿大，澳大利亚，荷兰也已经发现了感染者，科学家担心将会全球蔓延，《柳叶刀传染病》杂志称，疫情需要密切关注，呼吁新药的出台。

　　由此看见，《柳叶刀传染病》杂志报道的这种“超级细菌”只是多年来抗生素与细菌之间较量史上的一曲而已。对于“超级耐药菌”，人类已经有几十年较量的经历，新的抗击“超级耐药菌”的药物相信不久也就会问世。因为，任何细菌都是一个细胞单位，这个细胞存活、生长、繁殖等需要经过一系列复杂的关口，只要打断整个链条中的任何一节，细菌生命也就终止。

　　对于细菌感染，要想预防得病还是有路可走的。最后的方法是快速地确诊，并将感染者迅速隔离，就可以阻止细菌传播。大众不必“杞人忧天”。

　　究其根源，还是回到“老生常谈”的问题上来：抗生素的滥用。不解决滥用问题，带来的可怕后果是：有朝一日病菌耐药性“进化”速度远超抗生素的研制速度，我们又将回到抗生素诞生前的黑暗岁月。

　　我国虽然已于2004年和2009年分别颁布了《抗生素临床应用指导原则》及《关于进一步加强抗菌药临床应用管理的通知》，但医疗机构对于上述指南及法规的执行仍不到位。有关统计数字显示，近几年用药前10位的一半是抗生素。其中一个重要原因，就是医院过度追求经济利益。 (来源：羊城晚报)

婉若秋水

回复 9# zhangfh
病理科博士、药学博士等人，分别从抗生素合理应用方面及时向有关媒体发表了文章，期待感控方面的专家同仁从感染管理的角度及时发布信息，让广大公众及医务人员更多的重视隔离~洗手等感控措施。

星火

万古霉素曾被誉为抗生素的最后一道防线，当这道防线失守后，人们开始广泛使用碳青霉烯抗生素。如今携带NDM-1基因的耐药菌开始流行，表明在抗生素研发与微生物变异之间的赛跑上，后者再次取得了胜利。这或许是人类噩梦的开始。
就在WHO宣布甲型H1N1流感疫情进入尾声的几天后，人们又听到了所谓的“末日细菌”的坏消息。
在印度等南亚国家出现的 “超级病菌”NDM-1，目前已经蔓延到欧美多个国家。这一新型的耐药菌与以往的耐药菌如甲氧西林耐药菌（MRSA）有很大的不同，它其实并不是一种细菌，而是一种由特殊的耐药基因编码的酶，因此它的出现引起了科学界的高度关注，更有媒体以《超级病毒NDM1不怕抗生素，末日细菌恐全球散播》为题进行耸人听闻的报道。
“百毒不侵”的机制
8月11日的《柳叶刀》杂志发表题为“印度、巴基斯坦、英国发现新的病原菌耐药机制”的论文，文章对这一新发现的耐药基因进行了分子生物学、生物学、流行病学等方面的研究。科学家将它命名为新德里-金属β-内酰胺酶基因（New Delhi Metalo-1），简称NDM-1。研究发现：由NDM-1编码的酶能够分解碳青霉烯抗生素，而后者是目前抗感染治疗中抗菌谱最广、抗菌活性最强的一类抗生素，广泛应用于重症感染患者的治疗。
研究还发现，NDM-1广泛存在于印度和巴基斯坦的病例中。携带有该耐药基因的大肠杆菌和肺炎克雷伯菌，对目前的绝大多数抗生素都具有耐药性。更为严重的是，初步判断NDM-1基因存在于细菌的质粒上，能够在微生物中自由传播。
根据英国健康保护署的数据，2007年在英国境内发现的“抗碳青霉烯抗生素”病例有7人，到2008年上升至20人，2009年则超过了40人。而且导致病菌抗性的NDM-1基因也呈现出多样性。此次发现的NDM-1不同于以往的三种抗药基因。它在临床上引起的感染病例2008年为4人，2009年上升至18人。
由于这种耐药菌对绝大部分抗生素具有耐药性，加之NDM-1基因能借助质粒在微生物间发生“水平基因转移”，因此论文指出，NDM-1病菌在全球大规模蔓延的潜在危险“明确而令人恐惧”。原因在于，航空旅行、全球化和人口流动都为NDM-1在国家和大陆之间迅速蔓延提供了机会，而大多数国家还没有引起警惕。有报道称，目前全球已有170人被感染。英国健康保护署对此发出了“三级国家预警”。
由于这种基因以“新德里”命名，因此引起了印度方面的质疑。加之《柳叶刀》刊出的文章注明，该研究受制药公司（惠氏）的资助，而惠氏公司在抗感染领域的主打产品替加环素，又恰是仅有的对NDM-1病菌有效的两种抗生素之一，因此有人怀疑此新闻背后的推手是制药企业。
带有 NDM-1的耐药菌，多为大肠杆菌或者肺炎杆菌，属于革兰氏阴性菌，对绝大多数常用抗生素耐药，其中包括头孢类、碳氢霉烯类、氨基糖苷类等。作为抗生素最后一道防线的万古霉素，可用于耐药性的革兰氏阳性菌，但对于革兰氏阴性菌则不具活性。

自然界（非临床环境）中本来就存在大量的“天然耐药基因”，而人类对抗生素的滥用如同“筛选压力”，选择并进化这些整合有“耐药基因”的病菌，使得后者最终成为人类的噩梦——临床上的“耐药菌”。

2004年耐药、高致病性的难辨梭状菌在北美和西欧流行。仅在加拿大魁北克一地的爆发就造成7000名重症患者和1300人的死亡。
已经发现的耐药菌属于革兰氏阴性菌。革兰氏阴性菌本身就对抗生素存在多种耐药机制。它既具有不能渗透抗生素的物理屏障，也可以通过“外排系统”泵出胞内抗生素。此外，抗生素结合的靶点还易发生变异，还能够产生分解抗生素的特异性酶。NDM-1病菌耐药的原理就属于后者。正是革兰氏阴性菌的多重耐药机制，使它在临床上逐渐成为“百毒不侵”的超级耐药菌。
自然界中的耐药基因
抗生素与耐药性如同“矛和盾”的关系，抗生素杀死微生物，耐药性又可以使微生物“免疫”抗生素。那么，导致这些耐药性的抗性基因到底从而何来呢？
最近两年，《科学》杂志和《自然》杂志均发表文章对此进行了论述。文章的观点是，在自然界中存在着广泛的耐药基因。如产生抗生素的真菌、放线菌，其抗生素合成基因簇中本身就含有“耐药基因”。在这些抗生素产生菌周围环境中生活的微生物，为了生存也会进化出“耐药基因”。动物活动、人类迁移、物理因素都能促使这些抗药基因的传播。而目前医疗、畜牧等行业中抗生素的广泛使用，以及生态环境中毒性物质的存在，又作为“筛选压力”，不断选择并进化了这些耐药菌。
如同抗生素来源于自然界的放线菌和真菌一样，目前绝大多数的耐药菌体内的“耐药基因”也是来源于自然环境中。微生物产生抗生素的最初目的是，为了抵御环境中的天敌或竞争者，而它自己是对抗生素的毒性“免疫”的。这是因为，编码抗生素的基因簇本身往往就含有“耐药基因”。
此外，最近的研究表明，很多不产抗生素的微生物体内也存在“耐药基因”，这些耐药基因在细胞内主要起到代谢调控、信号传递的作用。
自然界中广泛存在耐药基因这一事实也促成了对“微生物耐药性”研究方法的改变。以前人们使用“药敏试验”来判定微生物是否对某一种抗生素具有耐药性。而现在，更倾向于采用PCR技术和分子杂交等技术，通量检测病原菌DNA中是否含有可能的“耐药基因”，这种技术为临床用药提供了更科学的指导。
细菌的反击
在非临床环境中广泛存在着耐药基因，这是造成如今耐药菌泛滥的内因。而临床上的抗生素滥用，以及环境中的抗生素污染，则是造成耐药菌泛滥的外因。
实际上，自从上世纪第二次世界大战期间，随着抗生素开始应用于临床治疗，以及新型抗生素不断问世，其相应的耐药菌也就不断出现。
2008年《科学》杂志在“细菌的反击”一文中曾这样描述：1943年青霉素大规模使用，1945年院内感染的20%金黄色葡球菌对其产生抗性；1947年链霉菌素上市，同年该药耐药菌出现；1952年四环菌素上市，1956年其耐药菌出现；1959年甲氧西林上市，1961年其耐药菌出现；1964年头孢噻吩上市，1966年其耐药菌出现；1967年庆大霉素上市，1970年其耐药菌出现；1981年头孢噻肟上市，1983年其耐药菌出现；1996年，发现万古霉素耐药菌；2001年利奈唑胺上市，2002年其耐药菌出现。此后数年里，仅有达托霉素等寥寥数种新型抗生素问世。
万古霉素曾被誉为抗感染治疗领域的“抗生素最后一道防线”，但是，当临床上面临越来越多的万古霉素耐药菌（VRSA）和甲氧西林耐药菌（MRSA）后，人们开始广泛使用碳青霉烯抗生素，如亚胺培南、美洛培南等。如今携带NDM-1基因的耐药菌开始流行，再次证明，在抗生素研发与微生物变异之间的赛跑上，后者再次取得了胜利。这或许是人类噩梦的开始。
目前临床上大量使用广谱抗生素和抗生素的二类、三类用药，将人类菌群中少量的耐药菌被筛选出来，并在病理组织上形成致病的优势菌菌群。《柳叶刀》杂志2008年曾刊出通讯指出，我国医院内感染的致病菌有40%为耐药菌。耐药菌的增长率达26%，居世界首位。这在很大程度上是因为抗生素使用的不合理。据报道，在我国75%的季节性流感，被医生误用抗生素治疗。
此外，畜牧业、渔业中广泛使用阿莫新林、红霉素等抗生素用于动物的疾病预防。这些临床用药在非临床环境中使用，造成了环境中的耐药菌在临床上也无药可医。
弗莱明发现青霉素后，人类曾以为找到对付病原菌的利器。但是，随着耐药菌的不断出现，有人甚至悲观地认为，抗生素时代终究会被耐药菌的出现所终结。地球上微生物的种类大于其他所有的物种数目之和，而人类自身携带的细菌数目，又远超过其所有的细胞。生物学家不禁感叹：人类可能只是外来生物，而微生物才是地球的主人。
新药研发后继乏力
造成目前病原菌肆虐的另一个原因是，新型抗生素研发的滞后。近十年许多制药公司开始不再关注抗感染用药的研发。前十五强的制药公司只有少数的葛兰素史克、辉瑞、默克、诺华、阿斯利康等五家还在致力于抗生素的研究。这很大程度是源于，目前抗生素市场的低利润。一种具有抑菌活性的化学实体药的研发往往历时十余年，耗资过亿元。而上市不足数年，临床上就会出现耐药菌。此外，抗感染药物用药疗程多为数周。其市场容量远低于治疗高血压等慢性疾病的药物。
所以，近十年已经上市或正在临床评价的新型抗生素只有利奈唑烷（linezolid， 辉瑞）、 达托霉素（Daptomycin，阿斯利康）、达巴万星（Dalbavancin，辉瑞）、奥利万星（Oritavancin，礼来）、替加环素（Tigecycline，惠氏）。
抗生素的抑菌活性及耐药性产生，与其构效（结构—药效）关系十分密切。同为“新药”的抗生素，已有结构类别的衍生物相对于全新结构类别的抗生素，在临床上是更容易出现耐药菌，甚至交叉耐药菌的。
而在以上新药中，具有新型结构类别的抗生素只有利奈唑烷和达托霉素。其他抗生素的类似物和抗菌机制早在数十年前就已经被发现。甚至，近四十年新型结构类别的抗生素，也只有利奈唑烷代表的利奈烷酮类和达托霉素代表的环脂肽类抗生素。
2000年上市的利奈唑烷是用化学合成法生产，但是上市仅两年就发现其交叉耐药菌。2003年上市的达托霉素，采用微生物发酵法生产，目前尚无交叉耐药菌出现的报道。
虽然“NDM-1病菌十年内无药可医”的说法有些言之过甚，但是面对日益严重的耐药菌问题，临床上少有长期的特效药。这也凸显了新结构类别抗生素研发的不足。
在目前缺乏新结构、新靶点抗生素的现状下，合理用药和隔离治疗是抵御耐药菌最为有效的策略。减少广谱抗生素的使用，缩短抗生素使用疗程，都可以减少耐药菌的产生。另外，面对感染患者实行预防原则，有条件的进行隔离治疗，可以避免医院内耐药菌的交叉感染。在芬兰等国对感染患者实行“感染控制程序”，即住院病人进行定期耐药菌检测，并实施隔离治疗。因此，这些国家的MRSA的发生率显著低于其他国家。
【南方周末】本文网址：http://www.infzm.com/content/49096

昊爱无限

我们发了一期关于超级细菌的简讯，简讯中重点提到抗生素的问题，临床很多医生好像已经开始对自己是否还继续滥用抗生素有点动摇了。看看第三季度抗生素使用情况再说吧。

星火

回复 12# 昊love无限


    预防抗菌药物耐药的12项措施：住院成人
预防感染
1.        接种疫苗
2.        拔除导管



有效地诊断和治疗感染
3.        针对性病原治疗
4.        专家会诊
合理应用抗菌药物
5.        控制抗菌药物应用
6.        应用当地资料
7.        治疗感染，而非污染
8.        治疗感染，而非寄殖
9.        严格掌握万古霉素应用指证
10.        及时停用抗菌药物


预防传播
11.隔离病原菌
12. 阻断传播链

星火

回复 11# zhangfh

对于最近闹得沸沸扬扬的“超级病菌”，媒体用了一个句子来形容：“一个幽灵正在世界徘徊。”

　　从印度、巴基斯坦等南亚地区到英国、美国和加拿大等欧美国家，这个幽灵可谓所向披靡，至今已经捕获了170多人，其中仅英国就有5例死亡。

　　本来，抗生素是人类抵御细菌感染类疾病的主要武器。但是，这种超级病菌几乎可以抵御所有抗生素。通常来说，超级病菌泛指一些耐药性细菌（简称NDM-1），它们能在人身上造成脓疮、毒疱，逐渐让人的肌肉坏死。普通的杀菌药物例如抗生素，对超级病菌都很难起到作用。病人往往因为无药可治，而引起炎症、高烧、痉挛、昏迷甚至死亡。

　　国际权威专家沃尔什表示，“现在没有任何万无一失的方法杀死NDM-1”。目前，对这种超级病菌具有效果的只有两种抗生素，但受到感染的病菌很快就能对这两种抗生素产生抗药性。近日，英国卫生部宣布，英国已经开始讨论研制对付幽灵的新抗生素。但不少科学家对此持悲观态度，他们认为可能10年内都不会有对NDM-1有效的新抗生素出现。

　　NDM-1研究报告公布以来，首先激发的是各国对于“医疗旅游”的诘难。这无疑对近年来正大力发展医疗旅游的印度造成了沉重的打击，并引起了印度医疗机构的强烈反弹。

　　印度卫生官员公开表示，上述研究结果是“不科学的”和“出于经济利益驱动的”。“抗药性世界各地都有。”

　　印度卫生部甚至指出，不仅“超级病菌”起源于印度的这一推论“没有科学数据的支持”，研究人员也存在利益冲突，因为他们得到欧盟(EU)、维康基金会(Wellcome Trust)和惠氏的资助。

　　实际上，研究报告中指出的，目前发现对“超级病菌”还暂时存在抗性的两种抗生素之一的替加环素，正是由美国惠氏药物公司最早开发的。新药当年上市以后，2006年前半年，惠氏公司的替加环素销售额就达到了2700万美元。有专家估计惠氏在2010年的全球销售额可以突破15亿美元。外界认为，上述报告出台或许会进一步助长惠氏替加环素在全球范围内的销售额。

　　对此，惠氏昨天发表公告，称该公司一直为医学方面的独立研究做资助，但从未对其产生任何实质上的影响以妨碍其结果的客观公正性。

　　综合新华社

细雨润竹

回复 1# zhangfh


    警钟常鸣，任重道远，向前看，路途漫漫征程险，回头观论坛引领指航向。

绿茵场

回复 1# zhangfh
抗菌药物的滥用，在现实中很难控制，似乎看不到头！

jiuyuan

回复 1# zhangfh 老师
     “超级细菌”对几乎所有的抗生素都具有抗药性，我们与“超级细菌”的战斗打响了，而且是任重道远啊。请看这则消息：
     中新网8月20日电 据中央电视台报道，最近有一种对大部分抗生素都具有抗药性的超级细菌现身在印度、巴基斯坦等国，引起了广泛的关注。卫生部部长陈竺表示，中国当前需要特别重视合理使用抗生素这样一个问题。
　　陈竺说，这个问题的由来，实际上是由于不恰当地、过度地使用抗生素所产生的细菌耐药，所以我觉得我们应该高度重视这方面的问题；但也用不着恐慌。
　　陈竺强调，人类和微生物的斗争，特别是和细菌的斗争，从来就不会停止。但是在中国，当前需要特别重视合理用药，特别是合理使用抗生素的问题。我们的深化医药卫生体制改革在保基本、强基层、建机制的工作中，一个重点工作就是实行基本药物制度。这个制度的改革，不仅是为了减轻人民群众的经济负担、看病就医的负担，从卫生学的角度，更重要的是保护我们民族的健康，就是合理用药。

　　

禾女玉兔

　新发现报道 1791年，离圣诞节仅剩20天时，音乐史上最伟大的天才音乐家莫扎特，被细菌击倒，留下尚未完成的《安魂曲》撒手人间。
　　那个冬天的维也纳城，许多年轻男子死于与浮肿相关的疾病，莫扎特也不例外。逝世前他严重浮肿，竟至无法上床休息。一些当时的乐迷也记录到，他全身浮 肿、背疼并有皮疹。在官方登记簿上，死亡原因写着“发烧和皮疹”。与其说这是最终诊断，不如说只是疾病表现出的症状。他到底患有何病？有人说是天妒英才， 也有人说他死于谋杀，真相到底是什么？

　　莫扎特的新死因

　　今年8月，美国《内科学年鉴》（Annals of Internal Medicine）刊发了荷兰、奥地利与英国学者的研究报告，爆出最新观点：莫扎特可能死于链球菌感染引发的肾衰竭。
　　沿着这一思路回溯，莫扎特创作《安魂曲》时已出现喉咙肿痛现象——被链球菌感染的症状。作为一种化脓性球菌，链球菌在显微镜下呈现为串珠样，很像一 串糖葫芦。它十分危险，能引起各种化脓性炎症，从猩红热、丹毒到新生儿败血症、脑膜炎、产褥热以及链球菌变态反应性疾病。根据报道分析，莫扎特极可能是上 呼吸道感染链球菌，开始发热并伴有典型症状如皮肤丘疹。一至两周后突然出现肾小球肾炎，症状之一正是水肿，最终因肾衰竭而死亡。
　　在1929年弗莱明（Alexander Fleming，1881~1955）发现青霉素前，人类长久笼罩于细菌独步天下的黑暗时代。换句话说，若非偶然、幸运或身体免疫系统强大，任何细菌感染均可能是致命的——莫扎特也难逃此劫。

　　细菌和抗生素的军备竞赛

　　事实上，对付链球菌感染的首选武器正是青霉素。遗憾的是，这仅是从理论上说。早在1967年，医生就发现肺炎链球菌对青霉素耐药了。所谓的细菌耐药，是指抗生素的过度或不合理使用，导致细菌对抗生素产生“免疫力”。简言之，这颇有些“道高一尺，魔高一丈”的意味。
　　以“构建安全未来”为题的2007年版《世界卫生报告》也谈到，“另一种对公共卫生安全的威胁是病原微生物持续不断地演变，对一些原本有效地抗生素 产生耐药性，这是导致传染病死灰复燃的主要因素。通过自发的突变，和不同的类别之间的基因的交换和整合，细菌能够对抗生素产生耐药性。”有人曾打趣地把抗 生素比作税务局，偷税漏税人与税务局玩的是猫捉老鼠，抗生素也不例外——前脚刚研制出一种新抗生素，细菌紧跟着就产生耐药性。
　　因此，即便现代人用抗生素治疗链球菌感染，也将颇费周折——不断加大抗生素剂量或换用其他种类抗生素。也难怪主持莫扎特死因研究的荷兰阿姆斯特丹大 学的理查德?泽赫姆（Richard H.C.Zegers）说道：“我认为可以把这种细菌与超级细菌耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌（MRSA）相提并论。”

　　“超菌时代”已来临

　　如果善于检索，你会发现MRSA始终与“吞噬”、“夺命”、“偷袭”、“恐怖”一类的阴暗词汇相连。MRSA真有如此可怕？
　　MRSA是指对甲氧西林产生耐药的金黄色葡萄球菌。甲氧西林是1959年用于临床的半合成广谱青霉素，原本它能有效对付金黄色葡萄球菌，可临床使用 短短两年后，英国就出现了首例MRSA病人。随后，MRSA开始以惊人的速度在世界范围内蔓延，甚至遍布全球。据估计，每年大约有10万人因感染MRSA 而入院治疗。
　　其实，MRSA的毒性并不比普通的金黄色葡萄球菌更强，只是由于它对抗生素甲氧西林具有耐药性，才使得治疗更为困难。
　　近年来流行的MRSA变种是于1997年在纽约首先发现的，它具有被称为PVL的毒性较强的毒素，病人感染后果会更为严重。以往，MRSA主要感染 住院病人，大多通过身体接触传播。通常，年纪较大、病情严重、皮肤有伤口或有管子通到体内（如导尿管）的人比较容易被感染，健康人的感染几率很低。现在， 新的变种似已能够感染健康人，并在美国出现多次小规模暴发。

　　中国式滥用

　　今年3月出版的《中华医学杂志》刊登的一篇文章，对中国抗生素的不合理应用敲响了一记警钟。该研究的组织者、上海交通大学医学院附属仁济医院钱家麒 教授，对上海17家二级以上综合性医院住院患者发生的急性肾衰竭（ARF）进行了流行病学调查，结果让人大吃一惊。在1200例各种原因的ARF中，药物 性ARF共347例（28.9%）。到底是哪些药物如此“毒辣”呢？
　　你猜的没错，抗生素是为祸之首。结果显示，氨基糖苷类、头孢菌素类抗生素以及利尿剂、造影剂是最主要的肾毒性药物。其中，抗生素导致的ARF高达 166例（47.8%），几近半数。研究者在报告中说，“重视高危人群，重视合理用药可能有助于降低其发病率，改善预后（医生对疾病结果的预测）。”拯救 过无数生命的抗生素，在被滥用的今天，摇身一变，竟成了致命的药品。
　　与此同时，很多医生都感叹，在美国买抗生素的难度可比买枪大！此言不虚。
　　首先，抗生素属较严格管控的处方类药物，医生只能根据患者具体病情和细菌感染类型，开出相应的抗生素处方。一旦违规开方，就会收到警告甚至吊销执 照。而在国内，常见的现象倒是患者点菜样的要求医生开抗生素。大多医生会按照规章办事，为患者选择合适的抗生素，但也有部分医生本着“能开多开”的心态， 满足患者所需或多开药赚取回扣。
　　其次，美国人去药店买抗生素，必须有医生的处方。这意味着，没有专业医生的许可签字，任何医院的药房或药店，是不会卖给你抗生素的。中国虽自 2004年7月1日起实施了抗生素“限售令”，但很多药店对此置若罔闻，一纸规定形同虚设。要知道，抗生素销售在药店收入中是大头，至少占据30%江山， 如此大蛋糕拱手相让，岂能容忍？此处插句题外话，近几年美国百姓也总结出“无处方抗生素购买宝典”，主要有四条：去宠物店买、开车去墨西哥、去民族市场/ 便利店、网购。
　　毫无疑问，中国是名副其实的抗生素生产和消费大国。有数据为证：中国年消费抗生素原料药约15万吨，人均达138克（美国仅13克），每年因抗生素 滥用导致医疗费用增长800亿元，有8万人因抗生素不良反应死亡。打个比方吧，中国人大饕抗生素，每年消费掉近10座上海环球金融中心（投资83亿元）； 另一方面，代价也十分高昂，每年被抗生素“谋害”的人，足以让上海八万人体育场满坑满谷。
　　庆幸的是，今年1月9日，全国基层医疗机构抗菌药物临床合理应用培训计划启动，目的正式培训全国约4.5万名基层医生，指导他们合理应用抗菌药物。

　　绝非万能之药

　　抗生素被滥用，是因它早已被神化为万能之药，这与其既往对抗细菌感染性疾病的卓越表现密不可分。有资料显示，当今人类寿命较100年前增加了近20 岁，这其中，抗生素功不可没——至少有10岁得益于抗生素的广泛使用。比如，我们都知道白求恩手指被手术刀划破，不慎感染葡萄球菌，最终死于败血症，年仅 49岁。一年之后，青霉素横空出世，正式用于临床。如果青霉素早点出来，白求恩也能用上的话，他就能继续为中国人民做贡献啦。
　　然而，日常生活里，很多人仍习惯性地把抗生素当作消炎药使用。这到底有没有道理？要回答这个问题，首先得明白什么是“炎症”。医学上，炎症是指机体 对各种损伤因子刺激的一种防御反应，其四大表现为红、肿、热、痛，外加功能障碍。而刺激的种类很多，有生物性因子、物理化学性因子及免疫反应等。
　　生物性因子多为病原微生物，如细菌、病毒、立克次体、支原体、真菌、螺旋体和寄生虫等。它们引起的炎症称为感染，也是炎症最常见的原因。与此相对应 的，物理化学性因子及免疫反应所引起的炎症，自然是非感染性炎症。这意味着，若简单地把抗生素视为消炎药，用来对付非感染性炎症，是绝对错误的做法。
　　即便是感染性炎症，也得分门别类。抗生素能用以治疗细菌感染性疾病，却拿病毒感染性疾病没辙。换言之，抗生素算得上一种特殊的消炎药，却只对细菌感染引起的炎症有效果。若一有炎症就吃抗生素，而不去先弄清引起炎症的原因，真算不上高明之举。
　　那么，感冒了是否应该吃抗生素？很多人也搞不清楚。事实上，感冒多由鼻病毒所引起，而抗生素不会杀死病毒。同样，对付眼下流行的甲型H1N1流感，储备再多的抗生素也没用。要知道，预防病毒性疾病最好方法是接种疫苗——提前获得抵抗力。
　　因此，普罗大众需更新对抗生素的不正确认识，要知道抗生素绝非包治百病的万能药。苍蝇拍或大火炮都能置苍蝇于死地，前者性价比更高。对细菌感染性疾 病而言，抗生素选择亦有严格指证和标准：要只选对（简单、窄谱）的不选贵（高级、广谱）的；一种抗生素能搞定的，绝不选两种以上；能口服的绝不注射。因 为，过量的抗生素只会导致细菌耐药性的加速出现。

　　不可再生资源

　　即便如此，在抗生素和细菌的这场“猫鼠”游戏里，只要不断提高抗生素的强度和剂量，不是一样可以大获全胜？
　　可惜的是，想法虽好，现实操作难度却不小。谁都知道，石油这种不可再生的矿物燃料，是现代工业的生命。但你不知情的是，抗生素在药物界也属于不可再生资源。
　　现代科学所研发的抗生素，主要作用机制是干扰细菌生命周期的重要环节，如阻止细胞壁合成、干扰蛋白质合成等，从而将其杀死。原本，这些策略都算杀手 锏。可顽强的细菌会不断试错，通过偶然的基因突变或从其他细菌获得耐药基因，产生耐药性，具体表现为破坏、排出药物，或替换药物的作用靶点。
　　今年10月，美国科学家文卡特拉曼·拉马克里希南（Venkatraman Ramakrishnan）、托马斯?施泰茨（Thomas A. Steitz）和以色列科学家阿达?约纳特（Ada E. Yonath）三人，就因“对核糖体结构和功能的研究”而荣膺本年度诺贝尔化学奖。具体点说，三位科学家采用X射线蛋白质晶体学技术，标识出构成核糖体的 成千上万个原子，构建了核糖体的三维立体结构。
　　若把DNA视为细胞的指令官，核糖体无疑是具体执行者。没错，DNA上的指令就像是本艰深晦涩的密码纸，核糖体的任务就是准确无疑的翻译密码并予以执行，最终产品是蛋白质。换言之，核糖体又能被称为细胞内蛋白质的“合成车间”。
　　核糖体与抗生素关系密切。这不仅因为，近半数抗生素通过抑制核糖体的某些特定结构，产生杀菌作用。其更深层意义是，核糖体立体结构的清晰无误，有助于新抗生素的设计研发，以应对当下日趋严重的耐药细菌。

禾女玉兔

　　尴尬境遇

　　然而，在人类研发出新的药物靶点或策略前，前景不容乐观。美国亚利桑那州立大学生物设计研究所乔治?鲍斯特（George Poste）警示：“到2010年，世界上有效的抗生素有可能用完，在开发对付‘超级细菌’的新药之前，人类可能至少有五年的时间无药可用。”
　　的确，人类从未放弃过抗生素的研究，但近40年来，抗生素研发却落入了尴尬境地。从1962年喹诺酮类抗生素上市，到2000年恶唑烷酮类抗生素上 市，其间竟无任何新抗生素出现。美国哈佛大学生化与分子药理学教授克里斯多佛?沃尔什（Christopher T. Walsh）曾谈到，“抗生素开发难度较大，利润回报率却很低，因此制药公司不愿意开发抗生素；而现有抗生素的研发技术已经过时，要开发新抗生素必须有新 策略。”

　　那么，抗生素研发为何陷入了如此境地？

　　在美国，一种药物从实验室研究到最终上市销售，平均需花费12年时间；每5000种进行临床前试验的化合物中，只有5种能进入后续临床试验，最后只 有一种得以最终上市批准。抗生素研发成功率则更低，有数据显示约为百万分之一，与今年2月美法战略核潜艇在大西洋莫名相撞几率无异。
　　此外，可用的药物资源越来越少，能用以提炼新抗生素的生物几已开发殆尽。要知道，用以对付病菌的抗生素，恰好来源于细菌或真菌合成的分泌物。人类已 筛选过上百万种细菌分泌物，有效的仅十余种。目前，放线菌内可兹利用的抗菌化合物，越来越难有突破性发现。从这个角度看，“抗生素矿”几近枯竭，人类似将 重回没有抗生素的史前时代。要命的是，人类与细菌的新竞赛却不在同一起跑线，变异耐药的细菌早已跑到在我们前面。不得不承认，抗生素枯竭时代业已来临！ （必须提醒大家的是，上面这段说的是国外。在国内，抗生素可谓是制药企业最喜欢生产的拳头产品。据悉，抗感染药长期位居中国第一大临床用药地位，其中，抗 生素又占抗感染药90％的份额，2007年国内抗生素市场整体规模就达到大约600亿元。）

　　生存还是毁灭

　　对比一下吧。抗生素的历史不过80年，细菌在地球上已存在了几百万年。以短暂有涯对比上古地球，细菌无疑更具智慧。再仔细想想，抗生素从未消灭过任何一种疾病，微生物也从未因人类发明了抗生素而自行绝迹（天花除外）。在细菌面前，人类必须有自知之明，多多反省并警醒。
　　普利策奖得主、美国女记者劳里?加勒特（Laurie Garrett）在《逼近的瘟疫》（The Coming Plague）一书中说：“利用高倍显微镜去观察微生物世界，就会看到一种疯狂的、拼命推挤的场面，那里的微生物不停得互相推搡，其速度之快、力度之猛， 相比之下，连午饭时间东京便道上匆匆的人流也显得十分缓慢了。可以想象，假如微生物真有胳膊的话，它们必会不停地推搡邻居，在永无休止的争斗中争取一块生 存之地。”
　　微生物无疑是令人敬畏的！遇到敌人时，它们会紧紧抱团、一致对外——“交换基因，以对抗一种抗生素威胁。”毫无疑问，微生物也是生命一种，对外来入 侵会防守反击，耐药正是它们练就的本领。我们和它们生存于同一个星球，这世界是我们的，也是它们的，大家都是住客，不学着一起生存，就要一起死亡。
　　今年，恰逢青霉素被发现80周年。抗生素让人类摆脱苦痛，见证奇迹所在，但超级细菌的频现、细菌耐药，又将人类置于现代医学的困境。年中，国内曾出 版一本《致命抗生素：中国超级细菌自述》，作者非医学专业人士，书中所述亦有插科打诨、过分夸大的嫌疑。但是，该书扉页的几句话却值得我们印记。
　　“面对病菌，没有任何药物能够替代抗生素。抗生素的致命危害，完全是人类的滥用造成的。所以，无论抗生素有多少错误，它依然是生命的太阳。本书绝不赞成‘求医不如求己’。使用抗生素，必须要遵从医嘱。”
　　当你准备使用抗生素时，请把上面这段话读三遍。

星火

中国医学论坛报；

2010年8月19日 星期 四

专家观点

新概念？老话题？又遭遇炒作？

北京大学第一医院 陈旭岩

我相信，作为科学家和学者，此研究的作者肯定未曾料到他的文章会引起股市对医药股的追捧。有一点可以肯定，媒体过度渲染了此研究的发现和结果，但抗菌药物高度以及超快速耐药愈演愈烈的现状，怎么强调都不为过。专业媒体和有使命感的业内人士在借此契机推动些什么的同时，亦应尽量澄清外行们（尤其网络媒体）的断章取义和妄言。

该研究不是发现了新“超级细菌”，也不能说发现了一种新的耐药机制，而是在已知的细菌产灭活酶的耐药机制中，又发现了一种被匆忙命名为NDM-1的酶。研究者认为，由于NDM-1的产生，临床常见的肠杆菌科细菌（主要是大肠杆菌和肺炎克雷伯菌）对除替加环素和黏菌素外的所有抗菌药物都耐药，而这将导致临床治疗无效和患者死亡。

虽然NDM-1被最新命名，但其并非新生事物。细菌耐药机制复杂多样且随时发生，比如肺炎克雷伯菌可瞬间产生一种金属酶，但是否有时间、有可能以及有必要去捕捉、命名每一种新酶，甚至建议展开全球性流行病学调查呢？在人们将时间和资金投至上述过程中时，“异常聪明活跃而又充满斗志”的细菌会产生无数新酶和其他耐药机制让人类无所适从。何况，一种新灭活酶不太可能是细菌产生耐药的全部原因。耐药经常是合并了诸如外排泵、膜孔蛋白缺失以及很多其他酶（多数尚未命名）的多种机制的最终表观结果。

由于尚对替加环素和黏菌素敏感，准确地讲，这种细菌还不应被称为“超级耐药细菌”，而应叫做“泛耐药革兰阴性杆菌”。因为只有对上述两种药物（特别是黏菌素）也产生耐药，才可被称为超级耐药革兰阴性菌。专业媒体有责任对这个概念进行澄清。

关于泛耐药肺炎克雷伯杆菌，美国疾病预防与控制中心（CDC）在2008年的官方统计资料中已显示，美国大部分州已经存在该菌，其中圣路易斯最高达8%；在我国，该菌最先由浙江医科大学报告，2008-2009年间全国平均检测阳性率为1%。因此其不是新生事物，但应当引起足够重视。

替加环素和黏菌素尚未在我国上市，其中后者的肾毒性和神经毒性亦令人忧虑，因此一旦患者感染这种细菌，的确会使临床医师处于一种“无药可施”的境地。[1710402]
http://labmed.dxy.cn/bbs/topic/18022358