抗菌药物的合理应用策略

野渡无人

抗菌药物的合理应用策略

WHO统计表明，近年来感染性疾病致死约占人类死因的1/3，其中急性呼吸道感染则是第一位死因。呼吸道感染与许多疾病的进展加重及预后密切相关，支气管哮喘的急性发作、慢性阻塞性肺疾病（COPD）急性加重、老年肺炎发展为老年多器官功能不全综合征（MODSE）以及呼吸机相关性肺炎（VAP）等皆与感染有关，且细菌感染占绝大多数。因此，合理的选用抗菌药物，对减少细菌耐药率及提高治疗效果是很关键的措施。随着抗菌药物相关基础理论及临床应用研究的进展，部分临床医生在抗菌药物的认识及应用上存在一定的误区，因此有必要提出来加以讨论并寻求合理的对策。
一.  基本概念与名词
1.抗生素：指在高稀释度下对病原微生物如细菌、真菌、立克次体、支原体、衣原体和病毒等有杀灭或抑制作用的微生物产物，以及用化学方法合成的仿制品、抗生素的半合成衍生物和具有抗肿瘤作用的微生物产物。如β内酰胺类（青霉素类、头孢菌素类）、氨基糖甙类和大环内酯类等。
2.抗菌药物：指具有杀菌或抑菌活性、主要供全身应用（含口服、肌注、静注、静滴等），部分也可应用于局部的各种抗生素和完全由人工合成的化学药物。后者如磺胺类、喹诺酮类、硝基咪唑类、呋喃类及异烟肼等，它们不能称为抗生素。而抗菌素这一名词已摈弃不用。
3.抗菌药物后效应（PAE）：
指抗菌药物与细菌短暂接触，当药物清除后，细菌生长仍然持续受到抑制的效应，大小以时间来衡量，即抗菌药物全部清除后细菌恢复生长的延迟时间。其发生机制尚不明确，有两种学说：①抗菌药物与细菌短暂接触后，抗菌药物与细菌靶位持续性结合，引起细菌非致死性损伤，使其靶位恢复正常功能及细菌恢复再生长时间延长；②抗菌药物后促白细胞效应（PALE）：指抗菌药物与细菌接触后菌体变形，易被吞噬细胞识别和吞噬，产生抗菌药物与白细胞协同杀菌效应，使细菌损伤加重、修复时间延长。氨基糖甙类、大环内酯类、林可霉素类、氯霉素类、四环素类等对G+球菌和G+杆菌有很明显的PAE；氟喹诺酮类对G+球菌和G-杆菌也有较长的PAE；β内酰胺类中碳青霉烯类、头孢噻肟、阿莫西林和哌拉西林也有较长的PAE，而头孢三嗪t1/2较长达6~8小时，但PAE仍很短。
4.抗菌药物的浓度及时间依赖性：
抗菌药物的疗效决定于它对病原菌的最低抑菌浓度（MIC）、药代动力学特点及抗菌药物后效应（PAE）。按照抗菌药物的杀菌作用是否浓度依赖及有无PAE，将抗菌药物分为浓度依赖性和时间依赖性两大类。
浓度依赖性抗菌药物有氨基糖甙类、氟喹诺酮类及甲硝唑等。其特点为：①抑菌活性与抗菌药物的浓度呈一定的正相关，当血药峰浓度（Cmax）大于致病菌MIC的8~10倍时，抑菌活性最强；②有较显著的PAE；③血药浓度低于MIC时对致病菌仍有一定的抑菌作用。
时间依赖性抗菌药物有β内酰胺类（青霉素类、头孢菌素类）、大环内酯类、林可霉素类、万古霉素等。其特点为：①当血药浓度超过对致病菌的MIC后，抑菌作用并不随抗菌药物浓度的升高而有显著的增强，而与抗菌药物的血药浓度超过MIC的时间呈正相关，一般要求24h内药物的血药浓度超过MIC的时间比应达50%~60%以上；②仅有一定的PAE或无PAE；③血药浓度低于MIC时一般无显著的抑菌作用。根据有无PAE及PAE的长短，可将时间依赖性抗菌药物分为两类：①基本无PAE的药物，包括青霉素类、多数头孢菌素类及氨曲南；②有较明显的PAE，包括林可霉素类、大环内酯类、万古霉素及碳青酶烯类。
二.常用抗菌药物的合理应用
1.青霉素为代表的β内酰胺类抗生素的合理应用
青霉素为代表的β内酰胺类抗生素属于繁殖期杀菌剂(Ⅰ类)，由于肝肾毒副作用小，在临床应用广泛，但应用存在有不少的误区，如在溶酶的选择、每日给药次数、静滴速度等都有待改进。临床上特别是门（急）诊医师错误地将青霉素剂量不适当地提高，而减少每日给药次数，如青霉素1000-2000万u静脉滴注1次/日，这一现象是较普遍的。
常见的不合理医嘱：5% /10%GS500mL+青霉素800万u iv20gtt/min QD给药。该给药方式的不合理之处有：
①溶酶选择不当。青霉素G的最适PH为6.0-6.5，而5%GS的PH为4，10%GS的PH为3.2-5.5。采用糖水作为溶酶配制青霉素，一方面青霉素在酸性环境中不稳定，另一方面葡萄糖能催化青霉素水解，从而降低抗菌效能，且糖水能促进青霉素的聚合，增加发生过敏反应甚至过敏性休克的可能，而0.9%NS的PH为4.7-7.0，接近青霉素的最适PH，从而使青霉素较稳定，不易降解和聚合，有利于抗菌效能的发挥和降低过敏反应的发生。因此，在除外病人病情严格限盐的情况(如严重高血压、难治性心衰及高渗性昏迷等)时，应用青霉素为代表的β内酰胺类抗生素应首选0.9%NS作为溶酶来配制；
②给药方式不当。在治疗支气管-肺感染时，青霉素是以弥散作用到达组织局部，弥散作用与浓度差呈正相关，而青霉素的血/气、血/痰浓度比较低，仅有血药浓度10%左右，因此要求短时间内青霉素的血药浓度要达到较高水平，且尽量延长青霉素的血药浓度超过致病菌的MIC的时间比，因此要求静滴青霉素溶液时要高浓度、短时间、分次给药。在可靠安全的浓度范围内使每次静滴的青霉素溶液浓度较高，即每次配药的液体应较少，如0.9%NS100mL/次；若病人无左心功能不全等限制液体滴速的病情，则每次输液静滴速度可稍加快，如成人40-50gtt/min；在β内酰胺类抗生素中，除t1/2较长＞7h的头孢三嗪(头孢曲松)和头孢地嗪在治疗轻、中度感染时可每日给药一次外，其余的β内酰胺类抗生素应每日分3-4次(q6h-q8h)给药，以延长β内酰胺类抗生素的血药浓度超过致病菌的MIC的时间比，达到最佳的杀菌效能。
因此，对不严格限盐及输液速度的病人，在应用β内酰胺类抗生素时应选用0.9%NS作为溶酶配制，且高浓度、短时间、分次给药、每次静滴时间不宜超过1h，如合理的医嘱为：一诊断为肺炎链球菌肺炎的成年患者(体重65Kg)，抗菌治疗输液医嘱：0.9%NS100ml+青霉素400万u iv40gtt/min Q8h。应用β内酰胺类抗生素前，要询问患者有无过敏史，并进行皮内试验阴性后方能用药，并要注意观察患者的病情变化，防治迟发性过敏反应的发生。
2.氨基糖甙类抗生素的合理应用
氨基糖甙类抗生素属于静止期杀菌剂(Ⅱ类)，主要作用于细菌体内的核糖体、抑制蛋白质的合成，具有较强的PAE。其传统的给药方案为日剂量分2次或3次给药，现主张日剂量1次/天给药，但每次静滴时间不应＜1h，以免神经肌肉阻滞作用的发生。氨基糖甙类抗生素的抗菌活性和PAE均呈浓度依赖性，日剂量单次给药可提高峰浓度(Cmax)达致病菌MIC的8-10倍以上，明显提高杀菌率，减少细菌耐药的机会；且显著降低谷浓度及其在体内的蓄积，降低耳、肾毒性。大量的动物实验和临床研究表明，这种新方案可提高疗效、使患者的依从性更好。
氨基糖甙类抗生素依靠弥散作用进入组织，其溶酶不宜选用0.9%NS或在其溶液中加入电解质如钾盐等。因为氨基糖甙类抗生素在有金属离子的溶液中不稳定，而使抗菌效能降低。因此，对血糖代谢正常患者在应用氨基糖甙类时宜选用GS作为溶酶来配制，且将日剂量溶于500mL液体中来静滴。如一耳肾功能及血糖正常的成年男性患者，应用“丁胺卡那霉素”的合理医嘱为：5%GS500Ml+丁胺卡那霉素0.6 iv30gtt/min QD给药。对儿童、孕妇、哺乳妇女、老年人及耳肾功能减退者慎用或禁用氨基糖甙类，有氨基糖甙类过敏史的患者禁用，氨基糖甙类抗生素禁忌静脉推注，因此用法易致神经肌肉阻滞的发生而易使患者发生死亡。
3.大环内酯类抗生素的合理应用
大环内酯类抗生素属于速效抑菌剂(Ⅲ类),作用机制为抑制细菌蛋白质的合成。近年来新开发的新型大环内酯类如克拉霉素、阿奇霉素等，具有很强的细胞内穿透作用，对生物被膜及非典型病原体如支原体、衣原体等有杀灭作用。新型大环内酯类药物均有较强的PAE，且t1/2长，故新型大环内酯类如克拉霉素、阿奇霉素等，给药方法不同于传统大环内酯类3-4次/日，宜每日1-2次给药。其溶酶无特殊要求，根据患者情况可选用生理盐水或糖水配制。
4.喹诺酮类抗菌药物的合理应用
喹诺酮类抗菌药物通过抑制细菌DNA螺旋酶而影响核酸的合成，属于繁殖期杀菌剂(Ⅰ类)。喹诺酮类通过肝肾途径排泄，对于肝肾功能不全的病人应慎用。近年来新合成的三、四代喹诺酮类如左氧氟沙星、司帕沙星等，具有很强的穿透能力，在呼吸道及痰、炎症组织中的浓度很高，可接近或达到血药浓度，在治疗呼吸道感染中具有很好的抗菌效果，因此又称为“呼吸道喹诺酮类”。对成年人的感染，喹诺酮类抗菌药物的给药方法为日剂量1次/日给药，而对老年人的感染则因老年人有一定的肝肾功能减退，宜将喹诺酮类抗菌药物的日剂量分为2次给药。对年龄＜18岁的少年、儿童、孕妇、哺乳妇女及有喹诺酮类过敏史的患者禁用。
二.  抗菌药物临床应用策略的进展
1.转换治疗
抗菌药物的转换治疗：指对急性或中、重度感染而住院的病人，先胃肠外给予(多为静脉给药)抗菌药，待3-5天临床症状或体征有明显改善后，及时改为口服抗菌药。其最恰当的适应症是呼吸道感染，如社区获得性肺炎(CAP)、慢性阻塞性肺疾病(COPD)。在肺部感染治疗时静脉给药改为口服的指征为：①经静脉给药病情稳定或好转；②咳嗽、咳痰、呼吸困难改善；③血象WBC和中性分类正常；④体温恢复正常至少24h；⑤口服能耐受、依从性好。而治疗感染性心内膜炎、败血症、化脓性脑膜炎、中枢神经系统感染、眼内炎等，抗菌药物很难进入靶器官/组织，口服达不到要求的血药浓度，必需长期胃肠外给药，采用转换治疗是不适当的。中性粒细胞减少症患者因存在免疫缺陷，不适合应用转换治疗。国内用于转换治疗的抗菌药物有氨卞西林舒巴坦、头孢布烯、头孢呋辛酯、环丙沙星、左氧氟沙星、氧氟沙星、洛美沙星等。
抗菌药物的转换治疗中静脉与口服给药都能达到相似的血清药物浓度的转换治疗称为“序惯治疗”，如多西环素和大多数喹诺酮类抗菌药物。而静脉给药转为口服治疗血清药物浓度会降低者称为“降级治疗”，如β内酰胺类和大环内酯类抗生素。应用抗菌药物的转换治疗，病人的依从性和耐受性较好，口服给药可减轻病人长期接受静脉输液等侵袭性操作的痛苦。总之，抗菌药物转换为口服给药简便易行，可使病人避免长期住院遭遇医院感染，有利于病人的早日出院恢复，节约了医疗费用。因此，抗菌药物的转换治疗是一种值得在临床推广的抗感染疗法。
2.感染最初经验性治疗的“广覆盖”原则：猛击(hitting hard)原则；降阶梯治疗(de-escalation therapy)
目前公认重症医院获得性肺炎和ICU内感染及早、合理和足够的抗感染治疗可以显著降低病死率，如果最初治疗不足，等到病原菌分离和药敏报告后再改用敏感抗菌药物并不能有效改善预后。在重症医院获得性肺炎最初经验性治疗必须覆盖铜绿假单孢菌、不动杆菌以及耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)。Kollef称之为“猛击”hitting hard)原则，一旦病原学明确后（48-72h）则立即缩窄抗菌谱，改为敏感和针对性强的抗菌药物。而有的人又将此策略的后一部分即明确病原学诊断后缩窄抗菌谱称为“降阶梯治疗”，目的是改善患者预后，减少耐药菌株的选择，避免长时间广谱抗菌治疗的不良反应与并发症。所以“猛击”和“降阶梯”实际上是一个整体治疗的两个不同阶段，即通常所说的“经验性治疗”和“目标治疗”，二者是统一和有机联系的。在肺部感染运用此策略的指征是：①重症肺炎(高热、呼吸增快、器官功能损害)；②高APACHⅡ评分；③存在危险因素(已接受抗菌药物治疗、住院时间长、机械通气等)；④老年人。
3. 繁殖期杀菌剂(Ⅰ类)与速效抑菌剂(Ⅲ类)的联合用药
根据抗菌药物作用时间的不同，可分为四类：繁殖期杀菌剂(Ⅰ类)；静止期杀菌剂(Ⅱ类)；速效抑菌剂(Ⅲ类)；慢效抑菌剂(Ⅳ类)。这四类相互联合时可产生四种效应：协同、相加、拮抗、无关。一般Ⅰ类与Ⅱ类、Ⅱ类与Ⅲ类联合可达到协同的作用，Ⅱ类与Ⅳ类联合可产生相加的作用，而Ⅰ类与Ⅲ类联合，理论上应是相互拮抗的，因此传统的观点认为β内酰胺类（青霉素类、头孢菌素类）与大环内酯类抗生素联合是不合理的，认为这样可产生拮抗作用。但实际有确切临床报道的仅见于青霉素与四环素、氯霉素的联合可产生拮抗作用，而近年来国内外大量的临床研究结果表明，β内酰胺类（青霉素类、头孢菌素类）与大环内酯类抗生素联合无确切的拮抗作用，且中华医学会呼吸病学分会制订的《社区获得性肺炎诊治指南》中也推荐β内酰胺类（青霉素类、头孢菌素类）联合大环内酯类抗生素作为社区获得性肺炎的治疗方案。其相关依据为：①两类药联合可扩大抗菌谱。β内酰胺类通过阻止G+菌细胞壁的合成而达到杀菌作用，而大环内酯类抗生素通过抑制细菌蛋白质的合成发挥作用，近年来新开发的新型大环内酯类如克拉霉素、阿奇霉素等，具有很强的细胞内穿透作用，对生物被膜及非典型病原体如支原体、衣原体、军团菌等有杀灭作用。而在肺炎的病原体中非典型病原体有增多趋势，因此两类药联合可扩大抗菌谱。②临床研究表明在两类药联合应用时，注意给药顺序即先给Ⅰ类、后给Ⅲ类，可避免或减少拮抗作用的发生。
4.保护机体免疫防御能力,增强机体免疫力
吸道免疫防御在呼吸道感染中的作用不容忽视，但临床诊治过程中往往只考虑细菌的耐药性、选择所谓有效抗菌药物等方面，而忽略了保护机体免疫防御能力和增强机体免疫力，导致治疗效果不佳。因此，在处理老年体弱或ICU严重呼吸道感染患者时，应重视医务人员洗手，将多重耐药菌感染者予以隔离，加强营养支持及特殊饲食技术、预防应激性溃疡，抬高床头，引流口咽分泌物，选择性去污染等综合性措施，均与提高呼吸道免疫防御有关，应列为重症监护呼吸道感染的常规内容。

[ 本帖最后由 鱼禾草 于 2007-12-31 13:12 编辑 ]

缭绕

谢谢分享！

鱼禾草

谢谢野版,辛苦辛苦!新年快乐节节高!

风雨同舟

大作拜读，获益匪浅。
最基本的如现在已不常规使用抗生素、抗菌素等名称了，但为什么，今天才从这里真正得到了解。:L :L :L
多谢版主！节日快乐！

木瓜

都是些比较实用，临床上经常可以用到的抗菌药物知识，看后令人豁然开朗，特别是PAE，又学到新知识了。谢谢野渡无人版主！

野渡无人

呵呵，资源共享！！祝各位老师节日快乐！！:handshake :handshake

博爱柳

好东东，不过时！
常学常新，谢谢啦！

碧螺春

好东西，谢谢分享。

wangkejing001

很好的资料谢谢

青木

很实用，值得认真学习一下，所以复制。