血液病/恶性肿瘤患者侵袭性真菌感染的诊断标准与治疗原则(草案)
编者按 侵袭性真菌感染(invasive fungal infections, IFI)日益成为导致恶性血液病及恶性肿瘤患者死亡的重要病因之一。目前已知引起IFI最常见的致病真菌包括曲霉菌菌属和白色念珠菌,然而非白色念珠菌和其他微生物亦呈逐渐增多趋势。为了进一步规范IFI的诊断和治疗,中华内科杂志编辑委员会特约国内有关领域的著名专家,参照国外相关的标准,制定出适合国人的“血液病/恶性肿瘤患者侵袭性真菌感染的诊断标准与治疗原则(草案)”,现予以公布,供国内广大同道在临床实践中学习和借鉴。同时希望广大读者在实施过程中对本草案提出修改意见,以供再次修订时参考。
诊断标准
一、定义
目前侵袭性真菌感染(invasive fungal infections, IFI)的诊断标准一直存在争议,为给IFI下一个标准化的定义,中国侵袭性真菌感染工作组经反复讨论,并参照欧洲癌症研究和治疗组织/侵袭性真菌感染协作组(EORTC/IFICG)和美国真菌病研究组(MSG)有关标准,对癌症及造血干细胞移植患者IFI的定义及诊断标准达成共识。定义由宿主因素、临床标准及微生物标准所组成。诊断分3个级别:确诊、临床诊断及拟诊,其各自标准如下。
二、确诊IFI
(一)深部组织感染
1.霉菌:相关组织存在损害时(镜下可见或影像学证据确凿),在针吸或活检取得的组织中,采用组织化学或细胞化学方法检获菌丝或球形体(非酵母菌的丝状真菌);或在通常无菌而临床表现或放射学检查支持存在感染的部位,在无菌术下取得的标本,其培养结果呈阳性。
2.酵母菌:从非黏膜组织采用针吸或活检取得标本,通过组织化学或细胞化学方法检获酵母菌细胞和(或)假菌丝;或在通常无菌而临床表现或放射学检查支持存在感染的部位(不包括尿道、副鼻窦和黏膜组织),在无菌术下取得的标本,其培养结果呈阳性;或脑脊液经镜检(切片以印度墨汁或染色)发现隐球菌或抗原反应呈阳性。
(二)真菌血症
1.霉菌:血液真菌培养呈阳性(不包括曲霉菌属和除马尼非青霉的其他青霉属),同时临床症状及体征符合相关致病菌的感染。
2.酵母菌:血液培养呈念珠菌或其他酵母菌阳性,同时临床症状及体征符合相关致病菌的感染。
三、临床诊断IFI
至少符合1项宿主因素(详见附录1),1项微生物学标准(见附录3),且可能感染部位符合1项主要(或2项次要)临床标准(见附录2)。
四、拟诊IFI
至少符合1项宿主因素(详见附录1),1项微生物学标准(见附录3),或可能感染部位符合1项主要(或2项次要)临床标准(见附录2)。
附录1
宿主因素: (1) 中性粒细胞减少:中性粒细胞计数<0.5109/L, 且持续10d以上;(2) 体温>38℃或<36℃,且存在下列任何1种易感因素:a. 之前60d内出现过长期中性粒细胞减少(10d以上);b.之前30d内,曾使用过或正在使用强效免疫抑制剂;c.侵袭性真菌感染病史;d.患者同时患有艾滋病;e.存在移植物抗宿主病的症状和体征;f.长期使用类固醇激素(3周以上)。
附录2
临床标准:适合于以下各种情况的次要标准:持续发热超过96h,合理的广谱抗生素治疗无效。
1.下呼吸道感染:主要标准:CT检出以下任何1种渗出征象:光晕征;新月形空气征;实变区域内出现空腔。次要标准:下呼吸道感染症状(咳嗽;胸痛;咯血;呼吸困难等)。
2.鼻及鼻窦感染:主要标准:影像学检查提示鼻窦部位侵袭性感染(窦壁侵蚀,或感染突入临近部位,及颅骨基底部位的广泛破坏)。次要标准:(1)上呼吸道症状(流涕,鼻塞等);(2)鼻溃疡,鼻黏膜结痂,鼻衄;(3)眶周肿胀;(4)上颌窦压痛;(5)硬腭黑色坏死性损伤或穿孔。
3.中枢神经系统感染:主要标准:影像学检查提示中枢神经系统感染(从鼻旁窦、耳部或椎突蔓延而至的脑膜炎;颅内脓肿或梗死等)。次要标准(脑脊液培养和镜检均未发现其他病原体及恶性细胞):(1)局灶性神经症状和体征(包括局灶性癫痫,偏瘫和脑神经麻痹等);(2)精神改变;(3)脑膜刺激征象;(4)脑脊液生化学检查和细胞计数异常。
附录3
微生物学标准: (1) 痰液或支气管肺泡灌洗液培养呈真菌(包括曲霉菌属、镰刀霉属、接合菌和放线菌属等)或新生隐球菌阳性;(2) 鼻窦抽取液直接镜检或细胞学检查,或培养呈真菌阳性;(3) 痰液或支气管肺泡灌洗液经直接镜检或细胞学检查,发现曲霉菌或隐球菌;(4) 支气管肺泡灌洗液、脑脊液或2份以上的血液样品呈曲霉菌抗原阳性;(5) 血液呈隐球菌抗原阳性;(6) 无菌体液中,经直接镜检或细胞学检查,发现除隐球菌外的其他真菌;(7)未留置尿管的情况下,连续2份尿样培养均呈酵母菌阳性;(8) 未留置尿管的情况下,尿检见念珠菌管型;(9) 血培养呈酵母菌阳性;(10) 肺部异常,与下呼吸道感染的相关标本中(血液、痰液和支气管肺泡灌洗液等)无法培养出任何致病细菌。
治疗原则
一、预防治疗
指在真菌感染高危的患者中,预先应用抗真菌治疗。适合进行预防性治疗的患者群包括:接受高强度免疫抑制治疗的骨髓移植患者、急性淋巴细胞白血病诱导阶段粒细胞缺乏并同时接受大剂量皮质激素的患者、淋巴瘤接受利妥昔单抗或嘌呤类似物联合化疗出现粒细胞及淋巴细胞双重减少的患者等。预防治疗的疗程以2~4周为宜。
虽然两性霉素B是侵袭性真菌感染的标准治疗,但是由于其毒性,并不适合在预防阶段应用。氟胞嘧啶的抗菌谱相对较窄,同时它具有明显的毒副作用,且单药使用易出现耐药。预防阶段比较合适的药物是伊曲康唑和氟康唑,而具体选择应根据院内真菌、药敏及耐药的情况而定。
推荐治疗药物:伊曲康唑口服液、氟康唑口服或静脉注射剂。
二、经验治疗
IFI的临床表现无特殊性,病原体的检出需要一定的时间,难以早期确诊,而延误治疗常导致患者死亡。为此,经验性抗真菌治疗显得尤其重要。经验性治疗指在免疫缺陷、长期应用激素治疗后出现不明原因发热,广谱抗生素治疗7d无效者,或者起初有效但3~7d后再现发热,在积极寻找病因的同时,可经验性应用抗真菌治疗。
在经验性治疗中,伊曲康唑和氟康唑仍是最常用的药物,但伊曲康唑所拥有的理想的广谱抗菌活性和安全性使其成为更为合适的经验性治疗的首选药物。近几年曲霉菌和非白色念株菌感染的发生率明显上升,而白色念珠菌感染则有所下降,曲霉菌对伊曲康唑敏感而对氟康唑耐药。两性霉素B的不良反应较多。
推荐治疗药物:一线用药:伊曲康唑、两性霉素B、氟康唑;二线用药:伏立康唑、卡泊芬净。
三、临床诊断患者的治疗
两性霉素B是侵袭性真菌感染的标准治疗。对于曲霉菌感染,由于氟康唑对其不敏感,两性霉素B和伊曲康唑均可是首选药物,两者可以单一应用,也可以联合应用;对于白色念珠菌导致的感染,上述三类药物均可考虑应用。也可以考虑应用伏立康唑、卡泊芬净,前者的抗菌谱与伊曲康唑相近,但国内尚缺乏大样本的临床经验。在临床诊断IFI的情况下,应足量、足疗程应用抗真菌治疗,以免疾病复发。
推荐治疗药物: 应根据临床推断的致病菌种,可选择伊曲康唑、两性霉素B和氟康唑,也可考虑伏立康唑和卡泊芬净。
四、确诊治疗
可参考附录中疾病各论。
附录1: IFI的治疗药物简述
1.两性霉素B: 多烯类抗真菌剂,抗真菌谱包括除土曲霉菌及放线菌属外的多数致病真菌。(1)适应证:可用于曲霉菌、念珠菌、隐球菌、组织胞浆菌等引起的确诊及拟诊IFI感染以及IFI经验治疗。(2)药代动力学:几乎不被肠道吸收,静脉给药较为理想。血浆蛋白结合率高,可通过胎盘屏障,血浆半衰期为24h,肾脏清除很慢。(3)用法与用量:静脉给药,每天0.5~1.0mg/kg。(4)注意事项:传统两性霉素B 制剂具有严重的肾脏毒性,需对患者进行严密的肾功能及血钾水平监测,在肾功能显著下降的情况下应予以减量,并应避免与其他肾毒性药物合用。另外,应注意两性霉素B在输液中的反应。
2.伊曲康唑: 三唑类抗真菌剂,抗真菌谱包括曲霉菌、念珠菌属、隐球菌属和组织胞浆菌等主要致病真菌,对镰刀霉活性较低,对毛霉菌感染无效。(1)适应证:曲霉菌、念珠菌属、隐球菌属和组织胞浆菌等引起的确诊及拟诊IFI的治疗以及IFI经验治疗,曲霉菌和念珠菌感染的预防治疗。(2)药代动力学:采用β-环糊精技术的口服液比胶囊剂的生物利用度大幅提高。蛋白结合率为99%。血浆半衰期为20~30h。在肺、肝脏、肾脏、肌肉及骨骼等组织中的浓度则比血药浓度高2~3倍,脑脊液中含量很低。经肝P450酶系广泛代谢,代谢产物经胆汁和尿液排泄,其中羟基伊曲康唑具有和伊曲康唑同等的抗真菌活性。(3)用法与用量:①IFI的确诊、拟诊和经验治疗:第1~2天:200mg,静脉注射,每天2次;第3~14天:200mg,静脉注射,每天1次;输注时间不得少于1h;之后序贯使用口服液,200mg,每天2次,直至具有临床意义的中性粒细胞减少症消除。②IFI的预防治疗:每天5mg/kg,疗程一般为2~4周。(4)注意事项:长期治疗时应注意对肝功能的监护,不得与其他肝毒性药物合用,静脉给药不得与其他药物采用同一通道。应注意伊曲康唑与某些经肝P450酶系代谢的药物合用时发生的药物相互作用(详见说明书)。
3.两性霉素B脂质体: 抗真菌谱同上,采用脂质体技术制备,价格较昂贵。(1)适应证:IFI的经验及确诊治疗;无法耐受传统两性霉素B 制剂的患者;肾功能严重损害,不能使用传统两性霉素B 制剂的患者。(2)药代动力学:非线性动力学,易在肝脏及脾脏中浓集,肾脏中则较少蓄积,清除半衰期为100~150h。(3)用法与用量:起始剂量为每天1mg/kg,经验治疗的推荐剂量为每天3mg/kg,确诊治疗为每天3或5mg/kg,静脉输注的时间不应少于1h。(4)注意事项:肾毒性显著降低,输液反应也大大减少,但仍需监测肾功能。
4.氟康唑: 三唑类抗真菌剂,抗真菌谱包括念珠菌属(主要为白色念株菌,其对光滑念珠菌的活性降低,对克柔念珠菌无活性)、新生隐球菌,对曲霉菌感染无效。(1)适应证:非粒细胞减少患者的深部念珠菌病;艾兹病患者的急性隐球菌性脑膜炎;侵袭性念珠菌病的预防,对曲霉菌病无预防效果。(2)药代动力学:口服迅速吸收,进食对药物吸收无影响。蛋白结合率低。肾脏清除,血浆半衰期为20~30h,血中药物可经透析清除。(3)用法与用量:①侵袭性念珠菌病:200~400mg/d,若氟康唑治疗5d后,患者仍不能退烧,或出现其他症状的缓解,则应换用伊曲康唑等其他药物。②念珠菌病的预防:50~400 mg/d,疗程不宜超过2~3周。(4)注意事项:最常见的不良事件来自胃肠道,长期治疗者亦需监测肝功能,存在药物相互作用可能(详见说明书)。
5.卡泊芬净: 棘白菌素类抗真菌剂,抗真菌谱包括多种致病性曲霉菌属和念珠菌属真菌,对新生隐球菌和镰刀霉属、毛霉菌等无活性。(1)适应证:侵袭性念珠菌病、念珠菌血症及侵袭性曲霉菌病。(2)药代动力学:血药浓度与剂量呈等比例增长,蛋白结合率>96%,组织分布以肝脏为高。经肝脏及肾脏排泄,脑脊液中几乎不能检出,清除半衰期为40~50h。(3)用法与用量:侵袭性曲霉菌病:第1天70mg/d,之后50 mg/d,输注时间不得少于1h,疗程依患者病情而定。侵袭性念珠菌病和念珠菌血症:第1天:70mg/d,之后50 mg/d,输注时间不得少于1h,疗程依患者病情而定。(4)注意事项:对严重肝功能受损的患者应避免用药(详见说明书)。
6.伏立康唑: 三唑类抗真菌剂,抗真菌谱包括念珠菌属、新生隐球菌、曲霉菌菌属、镰刀霉属和荚膜组织胞浆菌等致病真菌,对接合菌无活性。(1)适应证:免疫抑制患者的严重真菌感染、急性侵袭性曲霉菌病、由氟康唑耐药的念珠菌引起的侵袭性感染、镰刀霉引起的感染等。(2)药代动力学:高危患者中呈非线性药代动力学,蛋白结合率为58%,组织分布容积为4.6L/kg。代谢受基因多态性调控,因而在亚洲人群中的群体药代动力学行为变异较大;经静脉给予3mg/kg的剂量后,清除半衰期为6~9h。(3)用法与用量:①负荷剂量:静脉给予6mg/kg,每12小时1次,连用2次。输注速率不得超过每小时3mg/kg,在1~2h内输完,输液浓度不得超过5g/L。②维持剂量:静脉给予4mg/kg,每12小时 1次。③治疗不耐受者:将维持剂量降至3mg/kg,每12小时1次。(4)注意事项:中至重度肾功能损伤患者不得经静脉给药。患者在用药后发生短暂视觉障碍的比例可达到30%以上。伏立康唑亦可发生药物相互作用。
附录2: 疾病各论
一、念珠菌感染(念珠菌血症和播散性念珠菌感染)
1.念珠菌血症:伊曲康唑静脉注射 200 mg/d(第1~2 天负荷剂量:200 mg,每天2次)。对于既往没有进行唑类药物预防治疗或者已确定为非克柔念珠菌或非光滑念珠菌感染的临床稳定患者,可使用氟康唑 400 ~800 mg/d(第1天负荷剂量为800 mg)或两性霉素B至少每天0.7 mg/kg或卡泊芬净。对两性霉素B反应良好、中性粒细胞恢复的患者:改为口服伊曲康唑溶液 400 mg/d。对两性霉素B无效或无法耐受:改用两性霉素脂质体剂或卡泊芬净。
2.肝脾念珠菌病:对临床稳定没有中性粒细胞减少的患者使用伊曲康唑静脉注射200 mg/d (第1~2 天负荷剂量:200 mg,每天2次)。治疗无效或不稳定的患者:两性霉素B每天 0.7~1.0mg/kg 或卡泊芬净或两性霉素B脂质体。
3.念珠菌性脑膜炎/脓肿:两性霉素B每天 0.7~1.0mg/kg加或不加5-氟胞嘧啶每天100~150 mg/kg。
4.脓肿:如果可能加上手术干预。
5.泌尿生殖道念珠菌病(氟康唑敏感的念珠菌):伊曲康唑静脉注射200 mg/d (第1~2 天负荷剂量:200 mg,每天2次)或氟康唑 400 mg/d。治疗无效者可使用两性霉素B每天 0.7~1.0mg/kg或卡泊芬净50mg/d,第1天负荷剂量为70mg。
二、曲霉菌感染
经静脉给予两性霉素B是治疗标准,建议每日剂量为每天0.5 ~1.0 mg/kg。伊曲康唑静脉注射对曲霉菌感染具有和两性霉素B同等的疗效,可给予伊曲康唑静脉注射200mg/d (第1~2 天负荷剂量:200 mg,每天2次),为了便于门诊患者治疗,可序贯伊曲康唑口服液200 mg,每天2次。伊曲康唑静脉注射的安全性和耐受性较两性霉素B好。
三、新生隐球菌感染
血液病/恶性肿瘤患者中较少观察到隐球菌,但可伴随T细胞缺陷或在给予CD4淋巴细胞消耗治疗后出现。对隐球菌脑膜炎的抗真菌治疗建议联合使用两性霉素B和5-氟胞嘧啶,症状控制后使用氟康唑进行维持治疗。治疗期间应当考虑患者的个体免疫状态。联合使用两性霉素B加5-氟胞嘧啶,在初始联合疗法后使用氟康唑进行维持治疗的方法和单一疗法相比具有明显优势。两性霉素B 每天0.5~0.7 mg/kg加5-氟胞嘧啶每天100~150 mg/kg(分成4次给药),然后使用氟康唑 200~400 mg/d进行维持治疗。如果无效:氟康唑 800 mg/d或更高。如果患者无法耐受首选治疗,可选用两性霉素B脂质体。
四、毛霉菌病
毛霉菌病相对少见。药物治疗选择:两性霉素B每天0.5~1.0mg/d, 若累及中枢神经系统或鼻窦,可考虑手术干预。与单用抗真菌治疗相比,增加手术干预能够降低病死率(11%比60%)。
五、肺孢子菌肺炎的治疗
复方新诺明(TMPco)(磺胺甲基异?唑400mg,三甲氧苄氨嘧啶80mg),用法:2片,每天3~4次,疗程为2周或更长;在艾滋病患者需同时用HAART治疗。在CD4+T细胞恢复>350/mm3前,继续用TMPco 预防复发,每天1~2次,每次2片。如不能口服TMPco,可用静脉注射,如对磺胺过敏可用喷他脒。
六、手术干预
下列情况可能需要手术干预:(1) 急性咯血,(2) 为了获得组织学诊断,(3) 预防已有血管累及的真菌病灶出血。 |
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