应建立阴道微生态临床评价体系

星火

北京大学第一医院妇产科 肖冰冰 廖秦平
2010-06-17　　 来源：健康报　　　
　　一项对全国16个省市534名二级甲等以上医院妇产科医生的调查显示，大部分医生在妇科感染性疾病的诊治方面存在一些问题，如部分医生在整个诊治过程中没有意识到阴道微生态平衡对疾病的发生、发展及结局的影响。日前，在京举行的阴道微生态环境与女性下生殖道感染知识培训班上，专家的学术报告对基层医生具有很大的指导意义。


　　评价体系 为诊治提供充足依据

　　微生态学是一门新兴的应用学科，它是研究正常微生物与其宿主相互关系的生态学分支。近年来阴道微生态学也日益受到人们的关注，但由于研究方法的不规范，评价标准的不一致，限制了阴道微生态学科在临床工作中的应用。目前，临床上能够明确诊断的阴道炎症和不明原因的阴道炎症，都存在不同程度的阴道微生态失调。经过微生物学基础研究及临床妇产科感染性疾病的临床研究，我们建立了阴道微生态的临床评价体系，可以客观全面地评价女性阴道微生态环境，为临床诊断、治疗及评估预后提供了充足的依据。

　　阴道微生态临床评价体系是通过对阴道菌群的密集度、多样性、优势菌、机体炎性反应、病原菌等形态方面的描述并结合阴道pH值、过氧化氢、唾液酸酶等指标对阴道微生态环境进行全面的评价。其中微生态正常的指标是：菌群的密集度为Ⅱ级~Ⅲ级，菌群的多样性为Ⅱ级~Ⅲ级，优势菌为革兰氏阳性大杆菌，炎性反应为白细胞0~5个/高倍视野。以上任一指标出现异常，即可诊断为微生态失调。

　　评价体系 创新医生诊治思路

　　阴道微生态临床评价体系的建立纠正了以往单纯以白细胞升高诊断炎症的生殖道感染的观念。它不仅可以一次性快速诊断临床常见的细菌性阴道病、外阴念珠菌病等，还可对需氧菌性阴道炎、细胞溶解性阴道病、混合性阴道炎等进一步诊断。更重要的是，可对临床上有白带增多、外阴瘙痒等症状而无特殊病原菌的现有方法难以诊断的阴道炎症患者进行微生态评价，从而准确指导临床治疗，评估预后，使临床治疗真正做到有据可依。

　　阴道微生态临床评价体系的建立是阴道感染诊断治疗思路的新突破。它能够指导妇产科医师从微生态角度重新审视妇科感染性疾病，全面评价感染及治疗后的阴道微生态状况，指导医生不仅追求治疗病原，更要达到恢复微生态环境正常这一最终目标。

　　我院以往的资料显示，在6982位患者中有1229名存在菌群异常，占17.6%；涂片阴道菌群正常，但乳杆菌功能已丧失的患者有587名，占8.4%。这些在传统生殖道感染诊断中常不为人们所认识，而阴道微生态评价体系的建立为这些患者的疾病诊断和有效治疗提供了可能。

胡杨

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   微生态与感染的关系密切，我国的李兰娟院士做了大量工作。提供2篇她的相关报道，做为本主题的支撑和佐证。以期达到广大同僚的关注与兴趣。另外，好像李教授也在本次南京院感年会上也亲自做了关于“微生态” 报告。有关资料大家可以串读。闲话少说，进入正题：


微生态学新理论为感染性疾病防治提供有力指导
2009-10-28
        21世纪人类面临着生态破坏的巨大挑战，除了因森林砍伐等导致的洪水、沙尘暴等自然宏观生态破坏外，微观生态破坏对健康带来的危害也应引起高度重视。在日前召开的新医药卫生改革与药学发展高峰论坛上，浙江大学医学院附属第一医院传染病诊治国家重点实验室李兰娟院士介绍了她提出的感染微生态研究新理论，这一理论为解决感染性疾病防治问题提供了有力工具。
        微生态失衡与感染关系认知提高
        微生态是人体的有机组成部分，人体的正常菌群种类有500余种，数量约100万亿个。其中，99.9%是以双歧杆菌和类杆菌为主的专性厌氧菌，0.1%是以肠杆菌科细菌为主的兼性厌氧菌。李兰娟院士表示，人体微生态失衡可导致严重感染，给人类健康带来极大危害，如感染性疾病约占总死因的1/3，美国每年高达30万患者死于脓毒血症。此外，感染性疾病也严重影响了经济社会的发展，如我国耐药菌感染造成年100亿元的经济损失。
        近年来，国际社会对微生态失衡与感染之间关系的认知逐渐提高，1994年成立了国际新抗微生物战略研究小组，研究微生态失衡与感染的关系，并建议采用微生态手段防治感染；世界卫生组织（WHO）推荐使用微生物干预治疗（MIT）方法，达到预防控制感染的目的；美国国立卫生研究院（NIH）也正考虑将体内微生物列为下一个“人类基因组计划”。
        然而，微生态研究存在的困难依然不少。李兰娟介绍说，这包括观念上的限制，如对肠道微生物数量的低估，不便于进行研究；免疫关系复杂，干预机理不清。此外，还包括技术方法的局限性，如超过70％的肠道菌群无法通过传统的方法进行培养和鉴定。目前，国际上缺乏系统的感染微生态学研究。
        感染微生态学新理论
        为何一味应用抗菌药仍未能有效控制感染，相反，疾病的感染率、病死率仍旧高居不下？李兰娟认为，感染微生态新理论的出现可能为此提供一系列的理论和实践指导。她在2001年正式提出“感染微生态学”的概念，即用微生态学的理论和方法研究感染的发生、发展、结局和引导感染向宿主健康方向转移的微生态学分支。有关专家认为，该理论是感染病学在理论和实践上的一大创新。
        李兰娟谈到，感染微生态防治的核心是提高人体的定植抗力（肠道内以双歧杆菌为代表的专性厌氧菌抑制肠道内兼性厌氧的潜在致病菌过度生长繁殖的能力）→纠正机体的微生态失衡状态→维持微生态平衡。其措施就是应用微生态调节剂改善微生态环境，增强机体的适应性，合理调整营养，合理使用抗菌药物，提高定植抗力。
        那么，这一理论的创新何在？传统抗感染的观念，是从疾病出发“一菌一病”，但在杀菌的同时，也导致微生态失衡，细菌耐药，出现新的难治感染多器官功能障碍综合征(MODS)；而感染微生态学的新观念，则是从健康出发，注重菌群平衡，维护整体功能（这是对感染认知的创新），通过杀菌加促菌（这是感染策略和手段的创新），合理应用抗菌药，维护微生态平衡，保护器官功能，从而提高防治效果。从传统角度出发，合理应用抗菌药的目的，主要是延缓耐药菌，尤其是多重耐药菌的形成。而感染微生态学理论赋予的新目标则不仅仅如此，还包括避免正常菌群被破坏，保护肠道定植抗力，避免肠道局部免疫力下降，防止肠道耐药菌的形成与过度生长，减少由肠道细菌易位引起的内源性感染。
        李兰娟表示，微生态防治方案是一个整体统一的方案，应注意宏观生态的调整，尤其是改善人体的生态环境，增加宿主的适应性，增强胃肠道营养；针对不同患者、不同病情灵活使用微生态制剂，维护改善患者的微生态平衡，提高肠道微生物的定植抗力。
        相关研究尚须加强
        感染微生态学理论与方法的研究，就是采用微生态学原理重新审视感染的发生、发展及转归过程，从微生态平衡的整体观出发研究抗感染新策略。李兰娟具体谈到，如在建立感染微生态学研究技术平台方面，可以在细胞水平（建立并优化肠道厌氧菌培养与菌种保存体系）、分子水平（应用PCR－DGGE、Real-Time PCR技术研究肠道、微生态细菌个体及群体的变化）、代谢组学（分析肠道菌群多样性与人体代谢的相关性）层面上开展相关研究。
        此外，李兰娟特别强调了无菌动物研究的重要性。无菌动物是研究微生态的一个很好的工具：由于无菌动物的体内排除了各种微生物的干扰，因此可以对其他科研问题的实验得出较明确的结果；将单一已知微生物接种到无菌动物体内，就可以研究机体和单一纯微生物的相互关系。她们的研究小组已经成功研制出新无菌大鼠人工乳配方和哺乳装置，成功培育出无菌大鼠并通过国家鉴定，为肠道微生态-代谢-免疫-感染的互动关系研究提供了高等级动物平台。
        微生态制剂是能够调整微生态失衡、提高机体健康水平或促进机体健康状态的益生菌(益生剂)及其代谢产物和生长促进物质的制品。李兰娟也强调，目前微生态制剂的研发应用尚有一系列问题需要解决，包括：其体内动力学系统研究缺乏；益生菌肠道发挥作用的有效剂量及定植所需的剂量需要进一步明确；微生态活菌制剂在肠道长期定植问题需要解决；微生态制剂大规模、多中心、随机、双盲和前瞻性临床试验缺乏；微生态制剂发挥作用确切的机制有待于进一步阐明；部分微生态制剂不能与抗生素合用，导致部分限制其临床应用，在此种情况下如果与抗生素合用，活菌也会产生耐药性，耐药因子是否被传递等问题有待明确；免疫缺陷或抑制的患者使用益生菌的安全性尚无确切结论等。

胡杨

回复 2# 胡杨


接感染挑战 关注微观生态

      2007年5月召开的美国微生物学会第107届会议上,专家们一致认为,全球变暖导致的一系列气候改变,将给感染性疾病的分布和传播带来巨大影响。近年来,感染性疾病领域的确发生了许多多年未见的重大事件。为了解面对如此严峻的感染性疾病态势,我国感染病学界的应对方略和发展状况,记者采访了中华医学会感染病学分会主任委员李兰娟院士：

        面对挑战,我们充满信心——感染病学在前行   
        中华医学会感染病学会的前身是中华医学会传染病与寄生虫病学会,由于学术领域的不断拓展,2004年6月正式更名。李兰娟院士作为第八届学会主任委员,首先告诉记者,3年前的学会更名正是顺应感染病学科发展的需要,也是积极面对学科挑战发出的有力宣言。
    近年来,感染性疾病领域发生了许多多年未见的重大事件:SARS、禽流感接踵而至,艾滋病及HIV感染病例持续增多,结核发病和结核菌耐药问题控制不佳,抗生素的滥用以及与此相关的耐药问题普遍存在,等等。李院士指出,对于从事感染性疾病临床与研究的广大医务工作者来说,这些都是前所未有的严峻挑战。我们学会聚集的全国感染病学专家与全国的感染病学医务工作者一道,共同迎接这一挑战。在过去,我们已经做出了极大的努力,付出了巨大的包括生命在内的代价;今天和未来,我们仍然会充满信心,充满力量,坚定前行。她的言谈话语洋溢着坦然面对、兵来将挡的英气。
    李院士说,感染病学会不仅面临很多临床问题的挑战,还肩负着公共卫生事业的繁重任务。这些年,感染病学会根据我国国情和感染性疾病的特点,制定了多部感染性疾病的《治疗指南》,大大提高了我国的感染性疾病的控制力度和治疗水平。这些《治疗指南》,有的正在全国的临床上推广,有的尚在完善过程之中,而且,根据世界范围内感染性疾病谱的不断变化,这些工作将会持续进行下去。
    李院士还强调,在感染病学中,像肝炎、艾滋病这样的难点、重点一直存在,新的感染性疾病还在不断出现,因此感染病学研究需要更多的关注和投入。学会将组织专家进行科研项目攻关,并设立一些基金,建立一些相应的奖励机制,这些都被列入了第八届感染病学会的工作计划
    上一届的感染病学会设立了中青年学组,旨在培养中青年学者成长。李院士谈到,中青年感染病学者必将是感染病学界的骨干力量,我们应该为他们提供独特的舞台、创造特殊的条件。学会将继续组织中青年学者参与更多的国际和国内学术交流活动,让他们能够展示独特的视角,以推动学术发展,提高学术水平。学会还担负着培养年轻医师的责任,正在从完善继续教育、规范制度等方面做更多的工作。
         
            抗击感染病的又一思路——珍视人体微生态平衡
        人体健康依赖于健全的生态环境,这种生态环境既包括自然界的宏观生态环境,也包括人体自身的微观生态环境。李院士谈到宏观生态环境的时候皱了眉头。她说,人类为宏观生态环境的破坏付出惨重代价之后,才认识到宏观生态平衡的重要性,千万不要等到再为人体微观生态失衡付出沉痛代价之后,才来重视这个问题,现在就是关注人体微观生态平衡的时候了。
      感染性疾病的防治已经成为21世纪的重大课题,需要新的理论和方法用以指导和研究。李院士舒展眉头,自信地向记者介绍,越来越多的实验表明,微生物干预疗法是预防、治疗众多微生物感染的有效武器。1994年由多个西方国家科学家提出并成立了国际新抗微生物战略研究小组(ISGNAS),主要研究微生态失衡与感染的关系,并提出感染尤其是细菌耐药感染的微生态预防及治疗。2000年世界卫生组织推荐微生物干预治疗方法,2001年我国科学家首次提出感染微生态学理论,认为应该从微生态学角度审视感染的发生、发展以及转归过程。2002年,李院士主编了我国第一部相关专著《感染微生态学》。
      作为最早参与我国感染微生态理论研究的学者之一,李院士是从1994年起,开始了慢性重症肝炎患者肠道菌群微生态变化的研究。她发现慢性重症肝炎患者存在肠道微生态严重失衡,表现有益菌群显著减少,肠杆菌科细菌等有害菌显著增加。李院士等率先提出了肠道微生态失衡——可能在慢性重型肝炎发生发展过程中起到重要作用的新理论。在随后的实验研究和临床实践中,李院士证实了慢性重型肝炎患者肠道微生态失衡,与血液内毒素升高及肝脏功能损害密切相关,探索应用活菌制剂和益生元降低慢性肝炎患者血液内毒素水平的方法,提出了应用微生态原理防治肝病重症化的新思路。
      谈到微生态理论在应对当前感染病学严峻形势的作用时,李院士说,微生态理论不仅适用于感染病患者,也适用于正常人,因此,有望在感染性疾病的预防和控制中发挥巨大作用。研究表明,人体正常菌群对宿主的有益作用包括:①阻止内源性和外源性胆固醇的吸收和利用;②促进钙、铁和维生素D的吸收;③合成维生素,促进维生素吸收;④构成生物屏障,防止外来病原体入侵;⑤促进肠道蠕动;⑥激活宿主免疫功能;⑦辅助抑制肿瘤发生。
     微生态理论在临床应用上的原则为:首先,合理应用抗生素,保持正常微生物群形成的生物屏障,维护人体微生态平衡;其次,应用包括益生菌和益生元在内的微生态制剂,调节微生态失衡使身体恢复健康;最后,提倡抗生素与微生态调节剂联合应用,利用益生菌的代谢产物和抗生素对病原菌有一定协同拮抗作用的原理,维持人体微生态的平衡。
      李院士同时指出,虽然利用微生态制剂进行微生物干预方法治疗感染性疾病取得了一定疗效,但是如何选择微生态制剂,以及保证有足够数量的活菌进入肠道并起到相应作用,需要进一步探索。同时这些菌株在肠道中杀灭和抑制有害菌、阻断病原菌的致病过程和增强对感染的抵抗力的机制,尚需进一步研究。

胡杨

回复 3# 胡杨

其实在该领域，多年来我更感兴趣的是，根据微生态理论，有专家研究与开发出“肠道抗生素灭活因子”。这种靶向制剂的研发成功，一定会为感染性疾病的治疗带来福音。

星火

回复 4# 胡杨

是的，细菌占绝大数是肠道细菌。值得思考。

    有关抗生素与微生态制剂联合应用


唐跃年 摘自《中华医学会第七次全国感染病学术会议》
      抗生素应用是感染治疗的主要方面，但不全面考虑问题，一味地应用广谱抗生素，忽视人体正常菌群的正面作用与负面作用，势必会出现控制了甲病，出现乙病的情况，即抗生素应用后敏感菌杀灭，耐药菌得到优势生长，而引起菌群交替症，因此必须在考量微生态学规律的基础上，合理使用抗生素，这是控制感染理性的选择。如何有效杀灭病原体，又尽量保护人体的微生态平衡，这是急需解决的问题。
　　目前的研究认为活菌制剂对防治疾病，维护人类的健康起重要作用。但在临床，一个不能回避的问题是大部分伴感染的危重病人必须使用抗生素，而广谱抗生素必然对微生态活菌制剂产生影响，这似乎制约了微生态制剂的临床应用。从有限的研究资料结果看，抗生素与活菌制剂合用对某些感染的治疗效果优于单用抗生素的治疗效果。如Saaverdra的研究发现乳杆菌制剂与抗生素合用可降低儿童抗生素相关腹泻的严重性与发生率〔JAMA，2000，284(11)∶1365〕；又如Rochapi在治疗肠道难辨梭菌引起的抗生素相关性腹泻时，发现乳杆菌与甲硝唑合用的效果优于甲硝唑单用的治疗效果〔Am J Gastroenterol，2000，95 ((1 suppl)∶1999〕。其确切的机制目前尚未完全明了，是否与这些乳酸杆菌的胞体、胞浆成分或代谢物质的作用有关，是一个值得深入研究的问题。
　　鉴于上述情况，我们认为，一般情况下宜先用抗生素治疗原发感染，再以微生态活菌制剂调整微生态，这是合理的选择，即先治后调；也有认为抗生素与微生态制剂分开使用，中间间隔若干小时，以避开抗生素药物的浓度高峰；在抗生素抗菌谱不覆盖微生态活菌制剂的情况下，两者可以同时合用；在有严重微生态失调表现的患者，原则上需要停用抗生素，给予微生态疗法，以扶持恢复微生态平衡。
　　由于肠道微生态是人体最大最重要的微生态系统，肠道微生态失衡、定植抗力下降、肠道细菌易位与医院内感染及耐药菌形成有着密切的关系。针对如何在应用抗生素的同时又能比较好地保护肠道专性厌氧菌，防止肠道定植抗力的下降，减少肠道内革兰阴性条件致病菌过度生长，减少肠道细菌易位，降低内源性感染的发生，除了以上方法外，有学者提出应用抗生素灭活分子(antibiotic-inactivating-molecules，AIMs)来灭活肠道内的抗生素，其目的在于：应用抗生素有效治疗肠道以外部位的感染同时，减少其对肠道微生态的干扰作用，抑制肠道内革兰阴性条件致病菌过度生长及易位，降低内源性感染的发生。

胡杨

回复 5# zhangfh

是的。设想这是一个这样的药品：比如，针对β内酰胺类抗生素的药品。

名称：肠道β内酰胺灭活因子
组成成分：β内酰胺酶联蛋白；PVE聚合β内酰胺酶；β-环糊精包合β-内酰胺酶
适应症：肠外β内酰胺类抗生素敏感菌感染的感染性疾病治疗
药理作用：该产品为含有β内酰胺酶的前体药物制剂。进入体内均匀分布。在胃肠道，由于环境PH【或某种肠道特有的特殊成分的作用】，该药降解释放出β内酰胺酶，作用于吸收分布在消化道内的β内酰胺类抗生素，使之分解失效，保护了胃肠道的微生态，避免菌群失调导致的二重感染。
用法用量：与β内酰胺类抗生素合用，用量参照抗生素剂量，按说明书使用。
剂型：注射剂、肠衣口服胶囊剂。