肺炎链球菌性疾病的预防

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1 一般预防措施
儿童的生长发育阶段应给予足够的营养，及时合理地添加辅食。要积极防治某些营养性疾病，如佝偻病、贫血、营养不良等。适当户外活动，锻炼身体，增强体质。居室应定期通风，保持室内空气新鲜，减少烟尘。重视预防感染性疾病的一般措施，在呼吸道感染性疾病高发季节，减少暴露在人群拥挤的公共场所的机会。

2 特异性预防及疫苗概述接种肺炎链球菌疫苗是特异性的预防措施，我国目前已经上市的有两种，7价肺炎链球菌结合疫苗（PCV7，包括4、6B、9V、14、18C、19F和23F型）和23价肺炎链球菌多糖疫苗（PPV23，包括1、2、3、4、5、6B、7F、8、9N、9V、10A、11A、12F、14、15B、17F、18C、19A、19F、20、22F、 23F和33F型）。PPV23只含荚膜多糖抗原，不含载体蛋白，由于多糖为T细胞非依赖性抗原，因此，2岁以下儿童对此疫苗缺乏有效的免疫应答，其适用人群为2岁以上的高危人群和65岁以上的老人。PCV7由7种常见致病血清型的多糖抗原与白喉类毒素载体蛋白CRM197结合构成，为T细胞依赖性抗原，能够有效刺激小儿免疫系统，产生足够的保护性抗体，并具有免疫记忆。其适用人群为5岁以下的儿童，尤其是2岁以下的儿童只能使用PCV7进行保护。

3  23 价肺炎链球菌多糖疫苗
PPV23所含的荚膜多糖抗原为T细胞非依赖性抗原，可以刺激成熟的B淋巴细胞，但不会刺激T淋巴细胞，此抗原介导的免疫反应持续时间较短，不能产生免疫记忆。2岁以下婴幼儿免疫功能发育尚不完善，对T细胞非依赖性抗原的反应很差，所以多糖疫苗不能诱导婴幼儿产生保护性免疫应答。PPV23不能用于2岁以下儿童的预防。
PPV23针对儿童的有效性研究很少，它对肺炎链球菌在鼻咽部的定植没有影响，对肺炎链球菌中耳炎和呼吸道感染没有作用。大于2岁已接种过PCV7的健康儿童不推荐接种PPV23；大于2岁的高危儿童在接种PCV7的基础上，或在不能获得PCV7时可接种PPV23：（1）2岁以上患镰状红细胞病、解剖或功能性脾切除、免疫缺陷（包括先天性免疫缺陷、肾衰竭、肾病综合征，以及长期应用免疫抑制治疗或放射性治疗）或HIV感染的儿童。2岁后或最后一剂PCV7接种2个月后接种PPV23。如果患儿>10岁，PPV23接种5年后应再次接种；患儿≤10岁，接种3~5年后应再次接种。（2）2岁以上患慢性疾病的儿童，如心脏病（尤其青紫型先天性心脏病和心衰患儿）、肺疾病（除外哮喘，但包括使用大剂量皮质激素治疗的患儿）、脑脊液漏、糖尿病等。接种方法同上，但不推荐再次接种。另外，植入耳蜗的患儿也应考虑接种PPV23。
PPV23的常见不良反应包括发热和注射部位的局部反应，如疼痛和红肿；全身的严重不良反应，如过敏反应罕见。
PPV23单次皮下或肌肉注射，建议注射于三角肌和大腿中外侧，严禁皮内和血管内注射，对此疫苗的任何成分过敏是它的禁忌症。
4  7 价肺炎链球菌结合疫苗
为了克服肺炎链球菌多糖疫苗免疫原性较差的问题，PCV7的研发首次采用了蛋白结合技术。在此疫苗中，每种多糖都通过共价键的方式与白喉类毒素CRM197蛋白结合到一起，这种蛋白的作用相当于一种免疫载体。荚膜多糖抗原和蛋白的结合改变了免疫反应的性质，从T细胞非依赖性抗原转换为T细胞依赖性抗原，此抗原复合物可以刺激辅助性T细胞免疫反应。婴儿出生后不久就可对T细胞依赖性抗原产生有效的免疫应答，并且蛋白结合抗原能够诱导产生免疫记忆，当受到与疫苗组分相同的肺炎链球菌多糖再次刺激时可以产生增强的免疫反应。
0-5岁儿童是PCV7的适用人群。鉴于婴幼儿PDs的沉重疾病负担，以及PCV7的安全性和有效性，WHO推荐优先将其纳入国家免疫规划项目，尤其是5岁以下儿童死亡率超过50/1,000活产儿或年死亡数超过50,000的国家。PCV7自2000年在美国上市以来，目前已在全球90多个国家或地区应用，并被其中42个国家或地区纳入国家免疫规划项目。

4.1 疫苗有效性
接种PCV7可以预防疫苗所覆盖7种血清型肺炎链球菌所引起的IPDs，但不能预防疫苗覆盖血清型之外的其他血清型肺炎链球菌的感染。有研究表明，7价疫苗在我国覆盖率平均为81.0%。
美国一项大规模临床试验研究结果表明，在接种了至少4剂的儿童中，疫苗血清型针对的IPDs的保护力可达97.4%。美国将PCV7引进国家免疫接种规划1年后，1岁以下接种者中疫苗血清型针对的IPDs发病率降低了100%。后续监测表明，引进该疫苗3年后，5岁以下儿童IPDs发病率降低了75%，疫苗血清型针对的IPDs发病率比例下降了94%；引进该疫苗5年后，5岁以下儿童IPDs发病率降低了77%，疫苗血清型针对的IPDs下降了98%。同时还观察到，引进该疫苗3年后，50岁以上老年人中，疫苗血清型针对的IPDs发病率下降了55%；0-90天的婴儿中，IPDs的平均发病率降低了40%。在未接种疫苗人群中IPDs发病率的下降可能是因为来自受种儿童的细菌传播减少所致，即所谓“间接免疫”或“群体免疫”现象。
PCV7预防临床肺炎的效果在发达国家和发展中国家也得到了证实。PCV7使2岁以下婴幼儿肺炎住院率降低了39%，肺炎链球菌性肺炎住院率则降低65%。PCV7对急性中耳炎，芬兰的一项研究该疫苗对经培养证实的肺炎链球菌性中耳炎的保护率为34%，对疫苗血清型中耳炎的保护率为57%。
肺炎链球菌是流感患者继发细菌性肺炎的常见病原，继发肺炎链球菌肺炎是流感相关性死亡的重要原因。对1918年流感死亡病例的研究证实，出现流感症状到死亡的平均时间为10天，这与20世纪20年代肺炎链球菌肺炎死亡的平均时间一致，说明肺炎链球菌在流感相关性死亡中可能有重要作用。在一项随机双盲对照试验中，全程接种结合疫苗的37107例儿童几种呼吸道病毒相关性肺炎发生减少了31%。结合疫苗减少流感相关性疾病的作用已经得到证实，接种过疫苗且实验室确诊流感的儿童因为流感相关性肺炎住院的危险较没有接种疫苗的儿童要减少45%。在2009年的甲型H1N1流感大流行中，美国CDC对甲型H1N1流感病毒检测阳性的死亡病例进行了研究，发现29%的病例同时合并了细菌感染，主要包括肺炎链球菌（10例）、化脓性链球菌（6例）、金黄色葡萄球菌（7例）、草绿色链球菌（2例）和流感嗜血杆菌（1例）。这些研究结果表明，细菌性肺炎是流感病毒感染后的主要并发症，而肺炎链球菌则是其中的重要病原。动物实验表明，流感病毒和肺炎链球菌在作用机制上有协同效果。病毒导致的呼吸道病变为继发细菌感染创造了条件：正常保护性上皮层的损伤暴露了细胞外的分子结构和基底膜成分，细菌得以定植而引发感染。
研究显示PCV7还表现出控制肺炎链球菌耐药的作用，这主要与常见的耐药血清型多属于PCV7覆盖的血清型有关。同时，疫苗的使用可以减少抗生素的使用量，疫苗的群体免疫效应也减少了非免疫人群中耐药肺炎链球菌的流行。美国监测数据显示，PCV7纳入国家免疫计划前后肺炎链球菌青霉素耐药率从2000年的17.6%下降到2005年的9.9%。

4.2 免疫原性和免疫持久性肺炎链球菌多糖结合疫苗可以诱导机体产生血清型特异性抗体，这些抗体能够与细菌表面的多糖结合，增强调理作用和噬菌作用，从而杀灭肺炎链球菌。具有保护作用的血清型特异性抗体水平和疫苗的有效性之间存在关联。2005年，WHO建议评价疫苗对IPDs有效性的各血清型抗体参照浓度为0.35 mg/mL。
在我国进行的健康婴儿PCV7免疫原性和安全性的临床试验中，试验组婴儿在3、4、5月龄进行基础免疫后，抗体浓度≥0.35µg/ml的受试者比例介于92.2%（血清型6B）至100%（血清型4，9V，14，18C）之间。在12-15月龄接种第4剂加强免疫后，抗体浓度≥0.35µg/ml的受试者比例除血清型6B（98.33%）外，均达到100%。研究结果提示，PCV7在3、4、5月龄与DPTa分开或同时接种，在中国婴儿可以诱导良好的免疫应答，12-15月龄时接种第4剂加强免疫后，也可以诱导明显有效的免疫记忆应答。
此外，PCV7在各类免疫缺陷患者中也可诱导产生保护性免疫应答。该疫苗还可预防全身性感染和鼻咽部粘膜感染，防止鼻咽部的定植，从而减少细菌在社区人群的传播。
对于疫苗血清型针对的IPDs，PCV7的保护效力在婴儿期基础免疫后至少可持续2-3年。PCV7可以诱导免疫记忆反应，结合其免疫原性资料以及其他结合疫苗使用的经验来看，疫苗的保护期可望持续更长时间。

4.3 疫苗安全性
PCV7已在全球不同地区开展的临床试验中接受了检验，其安全性、耐受性良好，即使对HIV患儿也是如此。在美国已有2000多万儿童接种了PCV7，上市后监测未见明显不良反应事件。注射部位可有轻度肿胀和触痛，4.7%的接种者报告有≥39℃的一过性发热。未见接种后续针次后不良反应的发生率和严重程度有所上升。上述我国健康婴儿PCV7免疫原性和安全性的临床试验结果显示，PCV7在中国儿童中应用安全性良好。2006年11月，WHO全球疫苗安全咨询委员会对PCV7的安全性进行了评估，认为有关PCV7安全性的证据是令人信服的。
4.4 疫苗禁忌症
对PCV7疫苗中任何成份过敏，或对白喉类毒素过敏者禁用。一些轻微疾病，如上呼吸道感染伴或不伴低度发热并非接种禁忌症，但如果病情达到中重度，可选择推迟免疫接种，直到病情恢复后再进行接种。
4.5 PCV7 推荐接种对象和标准程序
PCV7适用于3-23月龄婴幼儿和未接种过PCV7的24-59月龄儿童。PCV7常规免疫程序为：基础免疫，3、4、5月龄各接种1剂；加强免疫，12-15月龄接种1剂。PCV7的常规免疫程序被推荐是因为婴儿从6个月起母传抗体逐渐消失，而6个月到2岁是儿童IPD发病率最高的时期。PCV7可与其他EPI疫苗同时接种，但应使用单独的注射器并在不同部位注射。PCV7在美国和欧洲批准可与其它儿童用疫苗（如DTwP、DTaP、Hib、IPV、OPV、乙肝疫苗、MMR、水痘疫苗）同时接种。为慎重起见，目前在我国暂不推荐与其它儿童计划免疫疫苗或常见儿童用疫苗同时接种。建议PCV7的接种与其他疫苗前后间隔2周时间。PCV7常规免疫程序中基础免疫的具体接种时间如下表：

	月 龄
	0	1	2	3		4		5		6	7	8	9
乙肝疫苗	1	1								1
卡介苗	1
脊灰疫苗			1	1		1
百白破疫苗				1		1		1
PCV7					1		1		1
A 群流脑疫苗										1			1

之前未接种过PCV7的24-59月龄健康儿童接种1剂。具体见下表。

接种第 1 针时的月龄	基础免疫	加强免疫
3-6月龄	3剂，每次至少间隔1个月	1剂，12-15月龄
7-11月龄	2剂，每次至少间隔1个月	1剂，12月龄后，与第2次至少间隔2个月
12-23月龄	2剂，每次至少间隔2个月
24-59月龄	1剂

.6 PCV7 补种程序对于未能按照标准程序进行接种的儿童，建议根据其当前年龄、既往PCV7接种史决定后续补种方案，具体见下表。

当前年龄	PCV7 接种史	额外推荐剂数
< 9个月龄	0剂	3剂接种（间隔时间至少为4周），在1岁生日后且第3剂后至少8周接受第4剂接种
	1剂	2剂接种（间隔时间至少为4周），在1岁生日后且第3剂后至少8周接受第4剂接种
	2剂	1剂接种（前1剂之后至少4周），在1岁生日后且第3剂后至少8周接受第4剂接种
10-11个月	0 – 1剂	2剂接种（间隔时间至少为4周），在1岁生日后且第2剂后至少8周接受第3剂接种
	2剂	1剂接种（前一剂之后至少4周），在1岁生日后且第3剂后至少8周接受第4剂接种
12-23个月	0剂	2剂接种，间隔时间为8周
	< 12个月龄时接受1剂接种	第1剂后至少4周时接受1剂接种，之后至少8周后进行第3剂接种
	&sup3; 12个月龄时接受1剂接种，< 12个月龄时接受2剂接种	前一剂接种后至少8周进行1剂接种
	&sup3; 12个月龄时接受2剂接种	无需额外接种
24-59个月龄的健康儿童	0剂	1剂
	< 24个月龄时接受1或2剂接种	前一剂接种后至少8周时进行1剂接种
24-59个月龄的患病儿童	< 3剂	2剂接种，间隔时间为8周
	3剂	1剂

4.7 PCV7 接种后的 PPV23 复种程序
对于部分高危儿童，建议在PCV7接种后，再采用PPV23进行复种。具体见下表。

人群	PPV23 接种	PPV23 复种
镰状细胞病、功能性/解剖性无脾、免疫功能低下或HIV感染儿童	与最后1剂PCV7接种至少间隔 2个月	2剂PPV23的间隔时间不应小于3年 #
患有慢性疾病的儿童	与最后1剂PCV7接种至少间隔2个月	不推荐

# 如果患者的年龄>10岁，则应该在上1剂PPV23接种后≥5年时进行一次再接种。如果患者的年龄≤10岁，则应该在上1剂PPV23接种后3-5年进行一次再接种。4.8 PPV23 接种后的 PCV7 复种程序
之前未接种PCV7的有慢性疾病或免疫功能低下等高危因素的儿童，接种2剂PCV7，两次接种至少间隔2个月。并且在PPV23接种至少2个月之后才能进行PCV7的接种。

4.9 PCV7 接种部位
使用前应充分摇匀，肌肉注射接种。首选部位为婴儿的大腿前外侧区域（股外侧肌）或儿童的上臂三角肌。
4.10 PCV7 与 PCV23 的比较

7 价肺炎球菌结合疫苗 (PCV7)	23 价肺炎球菌多糖疫苗 (PPV23)
抗原成分	完全抗原： 肺炎球菌荚膜多糖 白喉变异蛋白	半抗原： 肺炎球菌荚膜多糖
免疫原理	T 细胞依赖型免疫反应	非 T 细胞依赖型免疫反应
能否用于 <2 岁儿童	能	否
适用范围	2 岁以下儿童 未接种过该疫苗的 2-5 岁儿童	2 岁以上高危人群 老年人
免疫记忆	有	无
循证证据	在儿童中的有效性已被充分证实	有效性仍有争议 在儿童中的有效性研究匮乏
群体免疫	显著	未观察到
粘膜免疫	可激发粘膜免疫，减少鼻咽部带菌	无
抗体活性	较大	较小

5. 总结
肺炎链球菌是严重威胁我国儿童健康的主要病原菌之一，其对常用抗生素的耐药已经成为全球性的问题。推广儿童接种肺炎链球菌疫苗，尤其是及时接种PCV7是有效减少儿童肺炎链球菌引起的脓毒症、脑膜炎、肺炎、中耳炎等疾病的发生和降低5岁以下儿童死亡率的重要措施。鉴于其沉重的疾病负担，广大卫生工作人员应重视感染性疾病的病原学检查，加强对PDs的流行病学的研究，连续监测肺炎链球菌的血清型分布和抗生素耐药性的变化趋势，观察疫苗广泛使用后非疫苗血清型的变化情况，为免疫决策部门提供参考依据。
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