耐药时代 降阶梯策略是否有效？

桃子妖妖

2009年11月28日, 住友制药主办的“第三届‘今日之声’重症感染高峰会”在上海召开, 并采用网络会议的方式在北京、广州等24个城市设立分会场同步直播。本次会议由汪复教授和刘大为教授担任主会场大会主席，并邀请了降阶梯治疗提出者之一、来自美国的科勒夫（Kollef）教授发表精彩演讲，探讨耐药时代的抗生素应用策略以及降阶梯治疗对于重症感染的治疗效果。在互动环节中与会医师积极参与投票，表达对抗生素应用策略的观点。
    抗生素的正确应用陷入困境
    在医院获得性感染和细菌耐药日益严重的背景下，对中重度感染患者正确应用抗生素尤其重要。
    在重症监护室（ICU）中，临床医师力求达到正确的抗生素初始治疗与避免不必要的抗生素应用之间的平衡。
    重视感染控制，尽早选用正确抗生素
    重视预防和控制院内感染可使患者获益。对严重感染者的治疗包括：充分液体复苏以维持机体活力；控制感染源；恰当的抗生素治疗。在控制感染中，抗生素治疗为一重要环节。
    一项前瞻性研究发现，在655例ICU感染患者中，未接受正确抗生素初始治疗组感染相关死亡率显著高于正确治疗组[42.0%对17.7%，相对危险度（RR）=2.37]，证实正确的抗生素治疗是决定ICU感染患者病死率的重要因素。
    2006年关于早期正确抗生素治疗与生存率的研究发现，在感染性休克患者低血压发生后，每延迟1小时给予有效的抗菌药物，病死率就增加7.6%。
    耐药日趋严重，抗生素治疗难度增大
    致重症感染的病原体包括革兰阴性杆菌（GNR），常为多重耐药（MDR）。据报告，1994-2000年在美国喹诺酮类应用明显增多，GNR特别是铜绿假单胞菌耐药性的增加与之平行；1990-2005年在英国大肠杆菌对喹诺酮类和头孢菌素类的耐药明显增加。2007年针对大肠杆菌的研究显示，随大肠杆菌耐药抗生素种类增加，患者接受不正确抗生素治疗的机会增大，且病死率明显增加。缺乏正确的经验性抗生素治疗是大肠杆菌菌血症致死的独立危险因素。
    关于604例GNR感染的研究发现，与敏感GNR感染患者比，耐药GNR感染者的中位住院时间及中位入住ICU时间延长（分别为13天对29天，1天对13天），治疗费用增加（29604美元对80500美元）。
      碳青霉烯类值得关注
     抗菌活性突出，但存在差异
    据报告，在中国2001-2008年大肠杆菌和肺炎克雷伯杆菌中产超广谱β内酰胺酶（ESBL）的比例增大，2008年分别达60.2%和45.7%；但2003-2008年，对碳青霉烯类的敏感性仍接近100%。1997-2006年在欧洲肺炎克雷伯杆菌对头孢菌素类、哌拉西林/他唑巴坦、喹诺酮类和氨基糖苷类敏感性下降，对碳青霉烯类敏感性最佳。
    不同碳青霉烯类抗菌活性存在差异。有研究分析铜绿假单胞菌的体外活性，1993-2002年对亚胺培南敏感的菌株所占比例自95.7%降至81.7%，而2002年对美罗培南敏感的菌株比例（90.1%）较1999年（93.2%）无明显变化；亚胺培南的最低抑菌浓度（MIC）增大至16 mg/L，高于美罗培南（4-8 mg/L）。据报告，2003-2008年在中国，552株铜绿假单胞菌对美罗培南和亚胺培南的敏感性分别为80.4%和71.5%；454株不动杆菌对碳青霉烯类的敏感性仅次于多黏菌素。
     以碳青霉烯类为基础的治疗方案受青睐
     据报告，对碳青霉烯类耐药的鲍曼不动杆菌的最佳治疗方案为美罗培南＋氨苄西林-舒巴坦及黏菌素+利福平或其他抗生素。另有研究在体外对48株MDR鲍曼不动杆菌分析发现，美罗培南+舒巴坦对约70%菌株呈协同或部分协同作用。针对呼吸机相关肺炎（VAP）的研究发现，以碳青霉烯类为基础的方案可覆盖更多病原体。

    2005年美国胸科学会（ATS）指南指出，如证实不动杆菌属存在，最有效的药物为碳青霉烯类、舒巴坦、黏菌素和多黏菌素，无数据表明联合治疗能改善临床预后（Ⅱ级证据）。
     面临耐药威胁，但与既往应用同类药物无关
    对碳青霉烯类耐药的机制主要是产生碳青霉烯酶，还有产ESBL/头孢菌素酶（AmpC）与孔道蛋白缺失两种机制共存。
    据报告，碳青霉烯类耐药菌株中KPC酶产生与既往应用碳青霉烯类无关，而与应用喹诺酮类或酶抑制复合制剂明显相关。最近有研究发现，碳青霉烯类的应用与美罗培南高水平耐药（MIC≥32 mg/L）铜绿假单胞菌（MRPA）感染无显著相关性。上述研究都强调了感控工作的重要性。
    延长用药时间或可增加抗菌疗效
    MIC影响预后 有研究发现，头孢吡肟对部分GNR为高MIC时（8 mg/L），虽以折点判断为敏感，但病死率高达56.3%；另一关于铜绿假单胞菌菌血症中哌拉西林/他唑巴坦MIC对预后影响的研究结论类似。
    输注时间与抗菌活性相关 β内酰胺类药物抗菌活性与血浆游离药物浓度高于MIC的时间（T＞MIC）有关，延长输注时间可使T＞MIC明显增加。
    相同剂量碳青霉烯类（500 mg）的输注时间由1 h延长至4 h时，其T＞MIC由31%增至49%。2009年一项研究对10例脓毒症患者随机予美罗培南连续静脉给药或间歇给药，结果为，与间歇给药比，连续静脉给药可在血浆及组织中均维持较高的中位谷浓度（分别为0 对7mg/L和0 对4 mg/L），且T＞MIC可达100%。
    有研究分析不同抗生素对GNR杀菌达标的累积反应分数 [(CFR)，CFR >90%的方案可能为抗生素经验治疗的合理选择]发现，对铜绿假单胞菌，亚胺培南标准输液方案的CFR仅为74.6%-80.4%，而美罗培南输注3小时（1-2 g q8h）的CFR为91.8%-96.6%；延长美罗培南输注时间可使其CFR较标准用法提高4%。
       降阶梯策略：改善预后，减少耐药
      
    降阶梯治疗如何具体实施
     以VAP为例，优化抗生素治疗的原则包括：正确的给药途径、及时的初始治疗、应用降阶梯策略、恰当的病原体覆盖以及正确充足的给药剂量。
    针对VAP的降阶梯策略为：① 初始治疗采用基于当地抗菌谱的联合治疗[如碳青霉烯类+抗耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）药物]，依据是否有脓毒症选择加用氨基糖苷类；② 据微生物学结果在48 h修正方案，行呼吸道分泌物检查（如支气管肺泡液灌洗），依结果积极实施降阶梯策略；③ 建立治疗时间标准，几乎均为7-8天，除非有延长治疗的明确指征。
     降阶梯策略可使患者获益
    研究发现，实施降阶梯策略使患者接受正确抗生素初始治疗的机会明显增加（自48.0%增至94.2%），应用抗生素时间缩短（自平均14.8天减至8.6天）；正确的初始治疗和整体抗生素治疗时间缩短使耐药菌的出现明显减少。另一研究纳入115例ICU的VAP患者，发现其中100例接受了正确的抗生素治疗，其病死率低于未接受正确治疗组（20%对47%）；约50%患者成功接受了降阶梯治疗。
    有研究纳入398例ICU的可疑VAP患者，观察初始治疗方案与临床预后的关系，结果为，需要升阶梯治疗患者的病死率显著高于接受降阶梯治疗者（42.6%对17.0%）；初始治疗选择碳青霉烯类的患者接受升阶梯治疗的比例最低（9%）。该研究亦反映了选择正确初始治疗的重要性。
    总 结
     MDR病原菌很常见，但很难做到恰当充分的初始治疗。对高危患者，当怀疑MDR病原菌感染时，初始采用广谱抗菌药物治疗是恰当的，但必须基于降阶梯治疗理念；而降阶梯策略的实施应依据微生物学结果。这样才能既提高患者生存率，又从整体减少抗生素的使用。
（http://www.cmt.com.cn）

星火

目前的监测显示，耐药很严重。降阶梯的适应症很复杂，说明作用很有限？

xyyy

这两天专门在论坛上学习，总是有很多很好的东东，学之不尽啊。