疫苗时代百日咳流行特征、诊疗预防进展

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讲者丨曾玫（复旦大学附属儿科医院）
整理丨赵会杰（首都医科大学宣武医院）
初审丨吴怀英（聊城市第三人民医院）
终审丨蓝雪0816
来源丨SIFIC2024“全国感控与耐药感染”联合大会


随着人们对疫苗的逐渐认知和使用，百日咳这一曾经令无数家庭谈之色变的呼吸道传染病，已不再是婴幼儿健康的主要威胁，百日咳疫苗在百日咳防控方面起着关键作用。然而，近些年百日咳再现在全球引发关注。来自复旦大学附属儿科医院感染传染科曾玫教授，围绕百日咳流行特征、诊疗方法及预防进展等进行解读，探索适合我国百日咳诊疗及预防策略，为感染防控工作提供科学依据和借鉴。

                               
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一、百日咳的疾病特征


（一）百日咳定义
百日咳是由百日咳鲍特菌引起的急性呼吸道传染病，主要是通过飞沫传播后感染人呼吸道的纤毛上皮细胞。


（二）毒力因子

• 主要毒素包括百日咳毒素、丝状血凝素等。毒素中百日咳毒素（PT）、丝状血凝素（FHA）及百日咳杆菌黏附素（PRN），是百日咳鲍特菌产生的生物活性物质，是百日咳杆菌致病的重要毒力因子。
• 百日咳鲍特菌对理化因素抵抗力弱，56℃30分钟、日光照射1小时、干燥3—5小时可灭活，对紫外线和一般消毒剂敏感。
  

（三）传播途径
百日咳具有高度传染性，百日咳鲍特菌通过咳嗽或打喷嚏进行飞沫传播。无干预情况下，基本传染数（R0值）高达12-17。


（四）“百日咳再现”
1.百日咳再现引发全球关注，1974年实施联合国全球免疫扩大规划（EPI）后，随着百白破（DTP）疫苗覆盖率增加，百日咳发病率大大下降。
2.自20世纪90年代以来，澳大利亚、欧美疫苗高覆盖率国家，百日咳发病率在保持多年低水平后再次呈上升趋势，甚至暴发，国际上称百日咳再现。
3.我国近年来百日咳报告病例大幅度上升，2024年1-5月全国报告病例248399例。
（1）1978年全细胞百日咳疫苗纳入免疫规划，2007年开始使用无细胞百日咳疫苗，至2013年全国使用细胞百日咳疫苗。
（2）近些年中国百日咳报告发病率呈上升趋势，2009年—2022年增长了近23倍。
4.欧洲2023年报告病例25000例、2024年32000例，且17个国家1岁婴儿发病率最高，6个国家10-19岁儿童发病率相对较高。
5.我国百日咳报告病例数与实际发生的病例数是有差距的。《中国人群百日咳血清流行病学研究系统评价》中报告，全人群百日咳鲍特菌PT-IgG抗体阳性率在2.0%～33%之间，    估计百日咳近期/急性感染率为3390/10万-10852/10万。因此，根据报道数据约有十分之一人群感染百日咳被忽略。

（五）百日咳再现的原因

• 疫苗：疫苗保护效果不佳，疫苗接种保护作用持续时间较短（4～12年）。
• 微生物：百日咳传播模式的改变，成人传播转变为青少年/成人→婴儿，自然感染保护期20年，不能产生终身免疫，其次是菌株的变异。
• 诊断：PCR实验室检测技术的应用，新冠病毒肺炎出现后大多数医疗机构具备PCR检测技术，近些年百日咳报告病例的增多与PCR实验室检测技术是分不开的，尤其是儿科对PCR实验室检测技术的应用非常重视。
• 社会：医务人员对百日咳的知晓度及关注度提高。
  

（六）百日咳发病不同时期症状表现

• 潜伏期：5—21天，通常7—12天，百日咳杆菌进入人体。
• 卡他期：持续0-1周，表现为流涕、喷嚏、流泪、咽喉微痛、轻咳等症状。
• 痉咳期：持续2-6周，阵发性痉挛性咳嗽伴典型的鸡鸣样回声，婴儿/青少年或成年人表现常不典型。
• 恢复期：持续2～3周，咳嗽频率和严重程度逐渐减轻，咳嗽后呕吐也逐渐缓解。
  

（七）百日咳传播模式的改变，成人传播转变为青少年/成人→婴儿

• 疫苗接种前传播模式：疫苗接种前百日咳鲍特菌传播模式，主要为婴幼儿→青少年/成年。
• 疫苗时代下传播模式：疫苗接种时代下，百日咳孢特菌传播模式主要为青少年/成人→婴幼儿。
• 家庭传播中易感者感染率为90%，学校传播感染率为50%～80%；隐性感染者和症状不典型的青少年和成人也具有传染性。
  

（八）新生儿普遍缺乏百日咳保护性抗体，出生就面临感染风险
百日咳IgG抗体可通过胎盘传递，在婴儿出生后快速衰减，而此时婴儿自身免疫功能尚未成熟，抗感染能力较弱，感染风险高。98%产妇、96%新生儿缺乏百日咳保护性抗体。产妇在孕期缺乏百日咳抗体，无法将抗体通过胎盘传递给胎儿。出生后3月龄时有效百日咳抗体均无，或者衰减至0%。因此，国家采取3月龄新生儿进行百日咳疫苗注射。从现在形势看未来疫苗可能提前，甚至可能给孕妇进行百日咳疫苗注射。


（九）我国报告的百日咳病例主要是婴幼儿，小婴儿更易进展为重症
1.婴儿年龄越小，无疫苗接种史，疫苗接种次越不完全，重症百日咳的发生风险越高。
2.2018—2021年报告病例显示：一岁以下婴儿占64%，甚至≤5月龄婴儿占一岁以下患者的70%。
（1）百日咳住院病例中近七成是＜1岁婴儿。6180例住院病例中＜1岁婴儿占比68.17%；＜1岁住院患儿中0-2月龄、3-5月龄、6-11月龄分别占32.10%、42.01% 、25.89%。（2）百日咳重症病例中近九成＜1岁婴儿。187例ICU重症病例中，＜1岁婴儿占比95.72%。＜1岁ICU重症患儿中，＜1月、1月、2月、3-5月和6-11月分别占1.1% 、32.4%、 24.6%、 31.3%和10.6%。

（十）2011年—2022年欧洲累积报告百日咳死亡病例103例
69例（67%）＜1岁婴儿（64例新生儿），25例（24%）≥60岁老年人。老年人百日咳出现死亡病例，未来加强对老年人百日咳的监测，尤其是呼吸科病房老年患者。


（十一）婴幼儿、老人感染百日咳后重症风险高
1.婴幼儿和老人是百日咳的危险人群，其住院率、ICU入住率、重症及死亡风险均较高。
（1）婴幼儿感染百日咳后重症率及死亡率较高，死亡率是0.5%。0-3岁的婴幼儿百日咳的重症率为0.3%（330例），重症死亡率25例（7.6%）。
（2）婴幼儿及老年人感染百日咳后住院率较高。美国2011—2015年15942例百日咳患者的整体住院率为3.2%，＜2个月婴儿住院率为整体住院率的26.2倍，ICU入住率为72倍；2—11个月的婴儿和＞65岁老年人住院率和ICU入住率同样更高。


2.小月龄婴儿患百日咳危害更严重，易发生多种严重并发症。
（1）婴儿年龄越小，无疫苗接种史，疫苗接种次越不完全，重症百日咳的发生风险越高。
（2）＜3月龄组患儿易并发重症肺炎、呼吸衰竭、肺实变、百日咳脑病等严重并发症；呼吸暂停、窒息、心力衰竭、脑病、肺动脉高压，重症百日咳仅见于＜3月龄组。
（3）美国文献研究53例死亡与183例住院非死亡病例比较，死亡相关因素有：低出生体重、胎龄小、咳嗽发生年龄小、高白细胞血症峰值、未接受敏感抗生素治疗等因素有相关性。

二、百日咳诊疗与防控面临的挑战

（一）临床诊断易漏诊

• 百日咳在发病初期传染性最强，但不易诊断。
• 青少年、成人感染临床症状常常不典型或轻度咳嗽到持续性咳嗽，易被漏诊。
• 控制传染源及切断传播途径不易实现。
  

（二）抗菌治疗效果不佳，可选抗菌药物少

• 在疾病发作期2周后，使用抗菌药不会改变临床病程，但可清除鼻咽部的细菌减少传播。
• 痉咳期应用抗菌药物，不能缩短百日咳临床过程。
• 百日咳的抗菌药治疗首选大环内酯类，但目前国内百日咳鲍特菌耐红霉素比例较高，婴儿应用复方新诺明存在诸多禁忌。
  

（三）无有效对症治疗措施
百日咳痉咳期最大的困扰是频繁剧烈的咳嗽，目前无特别有效干预措施。


（四）百日咳病例诊断
1. 早期诊断有助于早期启动有效地抗感染治疗、病例隔离和防控
（1）疑似病例符合以下任意标准：
1）咳嗽病例具有以下百日咳典型咳嗽的特征之一：阵发性痉挛性咳嗽，咳嗽末吸气相回声、咳嗽后呕吐；
2）婴幼儿阵发性痉挛、呼吸暂停发作、伴外周血白细胞计数增多，淋巴细胞比例增多。
3）咳嗽≥2周且不伴发热，无其他特定病因可以解释的病例。
（2）临床诊断病例符合以下任意标准：
1）临床表现符合疑似病例之一，且与实验室确诊病例有明确的流行病学关联。
2）咳嗽≥2周病例，同时具有上述三种典型百日咳的咳嗽症状。
3）婴幼儿咳嗽，同时具有上述三种典型百日咳的咳嗽症状，且外周血白细胞和淋巴细胞增多。
（3）确诊病例：疑似病例、临床诊断+实验室病原学、血清血确诊。



2. 学龄儿童百日咳
（1）咳嗽≥2周伴以下咳嗽症状，需警惕百日咳：阵发性痉挛咳嗽、咳嗽末吸气相回声、咳嗽后呕吐。
（2）咳嗽≥2周+至少3种症状，敏感度为9.5%，特异度91.2%，可以诊断百日咳。


3. 百日咳症状的敏感度与特异度
（1）成人与儿童敏感度与特异度区别明显，阵发性痉挛性咳嗽、咳嗽末吸气相回声、咳嗽后呕吐症状是百日咳病例病原学检测/病例监测的标准。
（2）敏感度：成人阵发性痉挛咳嗽较儿童敏感；儿童咳嗽末吸气相回声、咳嗽后呕吐症状较成人敏感。
（3）特异性：成人咳嗽末吸气相回声、咳嗽后呕吐的特异性较儿童高，诊断价值更大。


4. 实验室确诊：符合以下任意一项病原学或者血清血检测结果即可确诊百日咳
（1）呼吸道标本中分离出百日咳鲍特菌：金标准，药敏检测，指导抗菌药物合理选用，2周内阳性率高。
（2）呼吸道标本检测出百日咳鲍特菌核酸：敏感度、特异度高，阴性预测值高，操作更简便，适合接受抗菌药物治疗患者。呼吸道标本：鼻咽拭子、鼻咽洗液、相同的检出率高于咽拭子。
（3）单份血清PT-IgG抗体：浓度（滴度）大于说明书用于诊断急性感染的推荐阈值，适用于接种百日咳成分疫苗1年后的儿童，青少年和成人病例；血清学抗体检测结果用于确诊需要考虑病程以及个体疫苗接种时间的影响，用于诊断急性感染的预制范围需要标准化，2周后阳性率高。
（4）恢复期PT-IgG水平比急性期呈≥4倍，适用回顾性诊断。血清抗体：发病2周后灵敏度、特异度较高，受疫苗接种、母传抗体影响。


5. 其他实验室检查
血常规检查：卡他期末及痉咳期可见白细胞增多，痉咳期最明显以淋巴细胞增多为主，多见于婴幼儿，尤其是未接种过疫苗的婴儿。
（1）外周血白细胞计数增多和淋巴细胞比例增高与百日咳毒素分泌及其剂量有关。
（2）一般见于婴幼儿病例，在疾病早期升高。阵发性咳嗽期达到峰值。
（3）外周血白细胞计数及淋巴细胞明显增高，可高度提示百日咳。但其临床诊断价值与检测时机、病程和患者年龄有关，也可见于非百日咳患儿。
（4）国内报道的百日咳病例在确诊时或者住院期间有34.7%～90.7%有外周血白细胞增多症，61.7%～73.7%有淋巴细胞增多症。


6. 百日咳治疗
（1）一般治疗：按呼吸道传染病隔离，管理传染源。
（2）抗菌药物治疗：早期应用抗菌药物，清除带菌，减少并发症。
（3）并发症治疗：积极对症治疗并发症。


7. 抗菌药物治疗的必要性
（1）百日咳患者在发病7天内接受有效抗菌药物治疗，减轻咳嗽症状。
（2）2周内，尤其是7天内治疗，缩短咳嗽时间。
（3）发病2周内治疗明显减少继发传播。
（4）敏感抗菌药物治疗，减少肺炎并发症，可能降低3月龄以下小婴儿百日咳病例的病死率。
（5）百日咳传染性极强，约是流感的10倍，仅次于麻疹；因此，从管理传染源、改善病情、减少并发症及病死率方面，早期诊断应用抗菌药物是非常重要的。

（6）百日咳鲍特菌抗生素耐药问题不容忽视：百日咳鲍特菌抗生素耐药从最早约为60%发展到现在为全耐药，形势是非常严峻的。


（7）婴儿百日咳鲍特菌耐药率高，＜2月龄感染后治疗难度大。2000—2008年分离株对所有测试大环内酯类药物敏感，2013—2014年耐药率91.9%（MIC＞256ug/ml）。


（8）全国多中心研究数据：2017—2019年，我国多地区分离311株百日咳对大环内酯类耐药率为85.2%，磺胺类与左氧氟沙星抗菌药物的MIC值在同一水平。


（9）我国百日咳鲍特菌基因型和耐药性：耐药机制为23srRNA（rrn）基因突变导致结构改变，突变集中在A2047G转变。


（10）2016年浙江省儿童医院分离的126株百日咳鲍特菌，75.4%对大环内酯抗菌药高水平耐药；头孢哌酮舒巴坦、哌拉西林他巴他唑巴坦vs大环内酯类，体内清除细菌率体外都显示杀菌活性，体外敏感，可能作为治疗耐药百日咳的替代选择。


（11）我国百日咳抗菌药物经验治疗推荐
1）＞2月龄的儿童和成人：经验首选复方磺胺甲噁唑（TMP-SMZ），疗程14天。成人可以选用左氧氟沙星，需要临床评价疗效。
2）＜2月龄的小婴儿：使用头孢哌酮钠舒巴坦、哌拉西林他唑巴坦治疗后细菌清除率高，可以用于治疗耐药性感染、重症病例。根据现有的研究证据，推荐优先使用头孢哌酮钠舒巴坦或哌拉西林他唑巴坦，治疗10—14天，不推荐使用磺胺类药物。


（12）复方磺胺甲噁唑（TMP-SMZ）用药注意事项：用药时注意不良反应，不良反应有过敏，肝肾功能受损。减少不良反应的发生尽可能缩短疗程。


（13）治疗案例分享：患儿咳嗽一个月加重5天，发热2天，确诊百日咳，SMZ治疗9天，咳嗽好转出院。停药5天后咳嗽加重，发热，出现肺炎，支原体DNA+，耐药基因+，复查百日咳核酸CT值24，细菌培养+，应用环丙沙星、左氧氟沙星治疗10天，百日咳核酸转阴。此案例说明氧氟沙星类抗菌药物治疗百日咳有效。


（14）换血治疗：换血治疗是一种有效降低儿童高白细胞症百日咳的治疗措施，WBC≥71.9×109/L时可能需要换血治疗，WBC＜70×109/L时，换血治疗病死率高于非换血治疗。


（15）高白细胞进行换血治疗的意义：外周血白细胞增高，可使血液黏稠度增高，肺血管阻力增加，导致肺动脉高压和血流动力学衰竭，最终患儿可因低氧血症和难治性休克死亡，因此需要进行换血治疗。

三、百日咳的预防

（一）一般预防措施

• 呼吸道隔离至少有效抗菌药物治疗5天后，对于未及时给予有效抗菌药物治疗的患者，隔离期为痉咳后30天或发病后40天。
• 做好住院患者所在房间通风，按照《医疗机构消毒技术规范》做好房间物体表面的清洁和消毒，接触患者时佩戴医用防护口罩，并严格执行手卫生。
  

（二）暴露后密接者预防
1.在暴露后21天内（尽可能暴露后1-2周内）接受药物预防药物，选择剂量、疗程与治疗相同。
2.紧急接种疫苗预防（我国尚无6岁以上儿童、成人用含百日咳成分疫苗）
3.及时全程接种百日咳预防百日咳
  疫苗接种剂次与保护作用的关系：单剂疫苗对婴儿严重百日咳的保护率约为50%，两剂疫苗至少可提供80%保护率，接种3-4剂可以完全达到保护作用。
4.百日咳疫苗免疫策略：我国实施儿童免疫接种、孕妇免疫接种和成人免疫接种及医务人员免疫接种。
5.调整百日咳疫苗免疫策略是保护婴幼儿和全人类的重要途径
（1）及时接种含百日咳成分疫苗，提高并保持高水平接种率是预防百日咳最基本的免疫策略。
（2）对青少年和成人开展含百日咳成分疫苗加强免疫，是预防百日咳的重要补充策略。
（3）探索高风险人群，选择性免疫策略，以进一步保护易感人群。

小结
百日咳作为一种由百日咳鲍特菌引起的急性呼吸道传染病，在全球范围内具有较高的发病率，尤其对婴幼儿的健康构成严重威胁。复旦大学附属儿科医院感染传染科曾玫教授，根据近年来我国百日咳疫情呈现上升趋势，对百日咳流行病学、百日咳诊疗与防控面临的挑战及百日咳的预防策略进行详细分析及解读，为临床正确诊断、抗菌药物合理使用及预防提供理论依据，对临床诊疗及预防具有很好的借鉴意义。通过探索适合中国的百日咳诊疗与预防策略，有助于降低百日咳发病率，保障人民群众的身体健康。

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猫老大

谢谢你的无私分享，这么多期如果认真学习必有收获，谢谢

黄琼华

谢谢吴老师的分享！已认真学习