脓毒症为何缺乏特异性治疗

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讲者丨陈德昌（上海交通大学医学院附属瑞金医院）
整理丨刘水桂（南昌三三四医院）审核丨蓝雪0816来源丨SIFIC 2024“全国感控与耐药感染”联合大会


脓毒症是重症监护病房中病人最常见的死因，20年来脓毒症的病死率从50%～80%下降到了现在30%～50%，不同的地区的病死率数据变化是巨大的，真正20%～50%的病死率和50%～70%的病死率共同点都是50%，说明在不同地方所采集的点仍然会存在这样的异质性。因为病人的群体不同，所以对于复杂综合征办法不多，能够解决这样的临床问题也有限。脓毒症高异质性发病机制尚未完全阐明，缺乏有效的干预策略。现有研究提示，不恰当的干预与临床结局密切相关。上海交通大学医学院附属瑞金医院陈德昌教授在《脓毒症为何缺乏特异性治疗》中详细介绍了原因，这对今后帮助临床医生个体化治疗脓毒症有很重要的借鉴意义。

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                                                                                           脓毒症1.0版推荐指南来源


脓毒症1.0版指南推荐内容主要来自三篇论文：新英格兰医学杂志在2001年发表重症患者的强化胰岛素治疗；新英格兰杂志在2002年发表小剂量氢化可的松和氟氢化可的松的治疗对脓毒性休克患者死亡率的影响以及新英格兰医学杂志在2001年发表的重组人活化蛋白C治疗严重脓毒症的疗效和安全性。


虽然目前对脓毒症的认识取得了非常大的进步，但脓毒症反应的个体差异极大地影响了治疗选择，也是在脓毒症免疫调节治疗中临床试验失败的主要因素。
                                                                                                
                                                                                                    脓毒症异质性大


（一）脓毒症的相关知识
1.脓毒症3.0版定义：脓毒症是机体对感染的反应失调而导致危及生命的器官功能障碍。


2.脓毒症1.0版和2.0版都认为全身炎症反应综合征（SIRS），人感染就诊断为脓毒症。但存在问题是人运动后呼吸、心率加快，一部分人对SIRS太敏感，感染后细胞功能损害，漏诊了低反应性患者。


3.代偿性抗炎症反应综合征（CARS）分为有反应和低反应2种类型。炎症加重时促炎介质和抗炎介质均可入血，导致SIRS与CARS。如SIRS＞CARS，即SIRS占优势时，可导致细胞死亡和器官功能障碍。如CARS＞SIRS，即CARS占优势时，导致免疫功能抑制，增加对感染的易感性。当SIRS与CARS同时并存又相互加强，则会导致炎症反应和免疫功能更为严重的紊乱，对机体产生更强的损伤，称为混合性拮抗反应综合征（MARS）。适量的抗炎介质有助于控制炎症，如若抗炎介质产生过量并泛滥如血，则可引起代偿性抗炎反应综合征，导致机体免疫功能抑制，增加对感染的易感性。


4.脓毒症3.0版提出序贯器官衰竭评估（sofa）评分，旨在提供一种评估和监测危重患者器官功能障碍的简单方法。sofa评分迅速成为成人重症临床实践和研究中使用最广泛的评分系统。


5.败血症3.0版把脓毒症描述为对感染的不正常免疫反应，宿主对感染的异常免疫调节反应，引起危及生命的急性器官功能障碍，每年影响数百万人健康，即便及时提供护理，也有很高的死亡风险。


6.虽然对宿主免疫反应的理解有了很大的进展，但它尚未转化为新的治疗方法，一个主要障碍是对该综合征的过于宽泛的定义，它包含了大量的、多维的临床和生物学特征，这些特征的不同组合可能会自然地聚集在以前未描述地亚群或表型中，这些亚群或表型可能具有不同的不良结果风险，并且可能对治疗产生不同的反应。


（二）脓毒症死亡率研究
1.2009年之前脓毒症死亡率50%～80%，现阶段脓毒症死亡率30%～50%，推荐的很多治疗方法被淘汰，但是没有推荐新的治疗方法。从2011年开始脓毒症的死亡率维持在30%左右。


2.多个随机对照研究（RCT）、前瞻性队列研究和回顾性队列研究显示，脓毒性休克30天死亡率在35%左右，90天死亡率在40%左右，脓毒症30天死亡率在20%左右，90天死亡率30%左右。


3.按地理区域区分研究30天/90天脓毒性休克/脓毒症死亡率。根据初始研究地点，研究被划分为欧洲、北美或澳大利亚地区。澳大利亚脓毒性休克总死亡率在20%～25%，30天和90天脓毒性休克死亡率在20%左右，澳大利亚脓毒症死亡率低于20%。


4.SOFA评分与死亡率的线性回归关系。在30天脓毒性休克、90天脓毒性休克、30天脓毒症和90天脓毒症患者中，随着SOFA评分的增加，患者平均死亡率有所改变。30天脓毒性休克、90天脓毒性休克和30天脓毒症的患者死亡率和SOFA评分正相关。90天脓毒症患者死亡率呈现散点关系。30天脓毒性休克中，SOFA评分10分，脓毒性休克患者死亡率高达60%～70%，低的只有20%，说明个体化差异影响患者死亡率。


（三）脓毒症对免疫系统的影响
1.慢性脓毒症对先天免疫系统的影响
（1）滤泡树突细胞：细胞凋亡升高；
（2）树突状细胞：细胞凋亡升高、细胞因子分泌下降；
（3）巨噬细胞：抗炎细胞因子分泌升高，HLA-DR表达下降，促炎细胞因子分泌下降，病原体杀灭降低；
（4）自然杀伤（NK）细胞：细胞凋亡升高，细胞因子功能下降，细胞因子分泌下降；
（5）中性粒细胞：未成熟中性粒细胞的释放升高，IL-10分泌升高，细胞凋亡下降，活性氧释放下降，一氧化氮释放下降，黏附标志物的表达下降。
（6）髓源性抑制细胞（MDSC）：细胞凋亡升高，细胞因子分泌下降，细胞因子分泌下降。


2.慢性脓毒症对适应性免疫系统的影响
（1）CD4+T细胞：细胞耗竭，细胞凋亡升高，Th2细胞极化升高；
（2）CD8+T细胞：细胞耗竭，细胞凋亡升高，细胞因子功能下降；
（3）抑制性T细胞：抗凋亡，抑制活动升高；
（4）B细胞：凋亡升高，抗原特异性抗体下降。


3.脓毒症中单个细胞的反应
调节性T细胞（Treg）在体内通过抑制性细胞因子发挥作用。Treg细胞还可调节机体免疫。活化后的Treg细胞可表达颗粒酶，在细胞直接接触基础上，通过穿孔素依赖的细胞毒作用杀伤多种自体靶细胞。调节性T细胞发挥作用，开始时炎症很厉害，巨噬细胞激活，炎症逐渐消失。


T细胞在受到抗原刺激时分化成效应T细胞和记忆T细胞，效应T细胞就是专门识别被病毒侵染的细胞的，并且能与被侵染的细胞进行特异性结合，之后使其分解，让被感染细胞内的病毒无法繁殖或是暴露出来。抗原一旦侵入宿主细胞内部，体液中的抗体就无法与这些抗原直接发生特异性结合了，人体就要通过细胞免疫来消灭和清除这些抗原。


早期免疫反应出现蛋白质分解代谢/酸中毒，多器官功能障碍（MOF），会造成暴发性死亡。持续炎症-免疫抑制代谢异常综合征（PICS）的特征为血浆IL-6增加，一个持久的急性期反应、中性粒细胞增多以未成熟粒细胞为主、贫血、淋巴细胞减少和频繁心动过速。尽管患者有严重的免疫抑制，但炎症持续存在。重要的是，混乱的炎症－免疫抑制过程消耗了脂肪和蛋白质分解代谢的能源。尽管积极进行营养干预，但持续的分解代谢导致大量体质损失和功能状态比例下降。代偿性抗炎反应综合（CARS）是当人体受到严重的感染或者创伤时，机体会出现一系列的变化，导致免疫功能下降以及容易感染，造成适应性免疫缺陷。


                                                                                             脓毒症外表型与内表型的研究


（一）脓毒症外表型的研究
1.实验研究方法
Seymour等通过聚类分析法确定脓毒症的临床表型，采用统计、机器学习及模拟工具回顾性分析数据集。根据美国宾夕法尼亚州12所医院（2010～2012）收治的满足脓毒症3.0版诊断标准的20189例次住院（16552名患者）数据，针对29个参数采用一致性k均值聚类确定表型。采用第二个数据库（2013—2014年，n = 43086总住院例次，n = 31160名患者）以及一个肺炎引起脓毒症的前瞻队列（n=583）和3个脓毒症随机对照试验（RCT）数据（n=4737）评价可重复性以及同生物学指标及临床预后的相关性。


2.实验研究结果及结论
该研究推导队列将脓毒症分为四个亚型：α、β、γ和δ亚型，所占比例分别为33%、27%、27%、13%。α亚型使用升压药物剂量最小，28天病死率最低，只有5%；β亚型年龄较大，多有慢性病和肾功能不全，28天病死率13%；γ亚型炎症反应和呼吸衰竭更多见，28天病死率24%；δ亚型更多发生肝功能衰竭和感染性休克，28天病死率最高，达40%。验证队列中表型分布相似。由此可见，血流动力学稳定、使用升压药物最少的α亚型预后最好，而休克为主的δ亚型预后最差。


在所有队列及临床试验中，δ表型患者28天及365天病死率最高（P< 0.001）。在模拟模型中，报告获益、有害或无效的RCT比例变化显著（例如，早期目标指导治疗的一项RCT中，改变表型频率能够显著改变试验结果，从获益概率>33%到有害概率>60%）。在这项对于脓毒症患者数据集的回顾性分析中，我们发现了与宿主反应种类及临床预后相关的4种临床表型，模拟分析提示，这些表型可能有助于了解治疗效果的异质性。需要进一步研究确定这些表型在临床工作中的用途，以及对临床试验设计及结果解读的意义。血流动力学状态是临床分型的一个重要依据。


由于年龄、并发症、感染不同（腹腔感染、尿路感染）及不同的微生物（革兰氏阳性、革兰氏阴性、新型冠状病毒感染、禽流感）以及治疗方法不同，基因组学、细胞组学不一样从而导致患者器官功能获益或受损。


在脓毒症中，与生理、代谢和免疫功能的深刻变化相关的急性严重疾病，表达数量性状位点（eQTL）的定位将使询问涉及宿主免疫反应和不同信号通路的关联。


（二）脓毒症内表型研究
1.研究方法
2016年发表在Lancet Respir Med一项前瞻性队列研究：个体宿主反应的基因组景观和败血症的预后。


研究方法是在获得患者或其法定代表人的知情同意后，他们招募了因社区获得性肺炎而入住重症监护室（ICU）的脓毒症的成年患者（年龄>18岁）。他们分析了发现队列中270名患者和验证队列中114名患者的基因表达。独立验证队列由社区获得性肺炎导致脓毒症的患者组成，他们被前瞻性地招募到GAinS中，具有与发现队列相同的纳入和排除标准。在验证队列中选择相同数量的幸存者和非幸存者进行基因表达分析，以最大限度地提高结果的信息量。入院时的急性生理学和慢性健康评估II（APACHE II）评分和第1、3和5天的连续器官衰竭评估（SOFA）评分由当地调查人员根据输入电子病历报告表（eCRF）的数据计算。最后他们将患者之间基因转录变异的基因组决定因素绘制为表达数量性状位点。


2.研究结果及结论
患者在进入重症监护室后，外周血白细胞的转录组分析确定了两种不同的脓毒症反应特征（SRS1和SRS2）。SRS1的存在（在发现队列中的108名[41%]患者中检测到）表明个体具有免疫抑制表型，包括内毒素耐受、T细胞耗竭和人类白细胞抗原（HLA）Ⅱ类下调的特征。SRS1的14天死亡率高于SRS2（发现队列危险比（HR）2.4，95%CI 1.3~4.5，P=0.005；验证队列HR 2.8，95%CI 1.5~5.1，P=0.0007）。研究发现，一组由七个基因组成的预测集能够将患者分为SRS1或SRS2。他们鉴定了关键免疫和代谢反应基因以及败血症反应网络的顺式和反式eQTL。脓毒症eQTL富含内毒素诱导的表观遗传标记，并调节个体宿主对脓毒症的反应，包括SRS组特有的效果。


该项研究和其他研究表明，脓毒症反应中存在很大程度的异质性，表明需要改进患者分层和基于精确医学的管理方法。研究发现的脓毒症反应组之间的差异具有重要的治疗意义，包括开发新的干预措施，识别高风险患者和个体靶向治疗，以及进行临床试验，脓毒症的治疗关键是要找到靶点。


                                                                                               脓毒症需要个体化治疗


许多研究提供了不同类别的宿主对败血症的反应和潜在的新治疗靶点的证据，这些靶点基于区分患者类型的差异表达分子途径。


代谢物、基因组学、蛋白质组学、细胞组学从而造成免疫耗竭、高度炎症性先天反应、平衡的T细胞免疫反应，找到这些方面存在的靶点，进行个体化治疗，从而改善生存率。


                                                                                                                 小结
脓毒症异质性大，不同的病因、器官功能状况、合并症和遗传因素等表现出不同的临床表型和机体的反应。脓毒症时应根据不同的临床表型和内表型，制定相应的治疗策略，通过内表型，寻找治疗靶点，是精准治疗的方向。



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