抗NTM药物不良反应、TDM与新药进展

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[color=rgba(0, 0, 0, 0.9)]讲者丨陈璋璋（复旦大学附属中山医院）

整理丨孔晓明（溧阳市人民医院）初审丨江云兰终审丨蓝雪0816来源丨SIFIC 2024“全国感控与耐药感染”联合大会

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[color=rgba(0, 0, 0, 0.9)]目前指南推荐的NTM（非结核分枝杆菌）治疗方案大多是3种及以上药物联用，而且治疗时间长（周期约1年），容易发生一些药物不良反应（Adverse Drug Reaction，ADR）。在SIFIC 2024“全国感控与耐药感染”联合大会上，来自复旦大学附属中山医院的陈璋璋教授分享了抗NTM药物引起的心血管系统、神经系统、骨骼系统、内分泌及代谢系统等的不良反应，并介绍了抗NTM药物的浓度监测（TDM）及新药进展情况。

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一、抗NTM药物不良反应

（一）心血管系统——QT间期延长/尖端扭转性心律失常

• 国外报道比较多，多见于以下药物2类联合使用时：[color=var(--weui-LINK)][url=]克拉霉素[/url]（<1%）、阿奇霉素（0.1%）、莫西沙星（0.1%～1%）、左氧氟沙星（0.1%～1%）。
• 临床表现：心悸、头晕、晕厥、抽搐、男性QTc>470ms，女性QTc>480ms，不论男女QTc间期>500ms。
• 高危因素：长QT综合征、>65岁女性、电解质紊乱（低钾、低镁、低钙）、心动过缓、心血管疾病、联用易致QT间期延长药物。
• 预防措施：（1）避免使用延长QTC间期的药物：治疗前QTc间期>450 ms的患者；左心室射血分数<20% 的心力衰竭患者；药物诱发的尖端扭转型室性心动过速病史的患者；先前因心源性猝死发作过复苏的患者；先天性长 QT 综合征的患者。（2）避免延长QTc间期的药物。QTc间期延长至>500 ms；QTc间期较治疗前值增加≥60 ms，减量或停用。（3）其他措施：将血清钾、镁、钙浓度维持在正常范围内；避免药物相互作用（克拉霉素/红霉素与胺碘酮合用）；肾功能不全患者及时调整剂量（环丙沙星、左氧氟沙星）；避免快速静脉注射延长 QTC 间期的药物；避免同时使用 QT 间期延长药物。
  

（二）神经系统——周围神经病变
1.常见抗结核药物异烟肼、乙胺丁醇和利奈唑胺。异烟肼的周围神经病变主要在手指和脚趾，但利奈唑胺引起的神经病变会向膝盖方向延伸。具体比较见下图。

                               
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2.关于利奈唑胺导致周围神经炎的文献比较多
文献1（Eur Respir [J]2012;40:1430-1442）：主要关注的是利奈唑胺（LNZ）的日剂量与周围神经炎的不良反应发生率的关系。研究认为LNZ 日剂量≤600mg，发生率40%；LNZ 日剂量>600mg，发生率57.1%。建议使用LNZ每日不超过600mg。目前临床在TB（结核病）治疗中，日剂量为600mg，在NTM治疗中，日剂量1200mg。


文献2（Int J Infect Dis.[J] 2019 Aug;85:74-79）：研究发现在长期使用利奈唑胺治疗的患者中，22例（34.9%）患者因发生利奈唑胺相关毒性不良反应而停药或减少剂量。其中因发生周围神经炎而停药的有4例，减少剂量的有10例，共占63.6%。随着利奈唑胺治疗时间的增加，发生周围神经炎的比例逐渐增高。
文献3（Intern Med.2018 Dec 15;57(24):3611-3613）：发现1例患者利奈唑胺治疗12个月后，发生严重的视神经和周围神经病变。停药8个月后，视神经病变恢复，周围神经病变未恢复。


3.复旦大学附属中山医院的数据为：在2010—2023年间，因使用利奈唑胺发生的不良反应有双下肢麻木7例，视物模糊/视力下降 3例，2例双下肢麻木合并视力下降。


4.利奈唑胺导致的不良反应病例1——视野缺损、下肢麻木
患者，女，47y，因非结核分枝杆菌感染，2016.10.19开始克拉霉素+左氧氟沙星+利奈唑胺，0.3q 12h，治疗效果可。


2017.1.23出现视物模糊，1月27日停用利奈唑胺，眼科诊断为“视神经炎，白内障”，1月31日起给予银杏叶、甲钴胺治疗，2月3日复查视力0.8/1.0。2月6日开始利奈唑胺 0.3g q12h，6月10日开始出现视物模糊，7月19日视物模糊较前加重，眼科会诊考虑视野缺损（患者自诉家里炒菜酱油瓶看不见），改为0.3 qd，未能缓解，2017.08.09停药，停药后逐渐恢复视力。


2017.11.22肺部CT示病灶进展，给予利奈唑胺0.3g qd，维生素B6 10mg bid po；2018.5出现下肢麻木、视力下降、白细胞降低，停用利奈唑胺。


2018.11.5开始阿奇霉素+左氧氟沙星，2019年初停药随访，2022.8.31随访未进展


5.利奈唑胺导致的不良反应病例2——下肢麻木患者，女，70y，因支气管扩张、肺非结核分枝杆菌感染，2021-07-23开始口服利奈唑胺片0.6g qd+阿奇霉素0.25g qd，辅以雾化吸入阿米卡星 0.4g bid进行治疗。


2021-09-29出现双下肢无力、足底麻木、口苦、食欲缺乏、厌食、腹胀，未就诊，2021-10-20停利奈唑胺，甲钴胺0.5mg tid po营养神经。停药后双足麻木稍好转。
2021-12-01因头孢西丁引起大面积皮疹，复用利奈唑胺0.6g qd po，联合阿奇霉素+阿米卡星雾化+多西环素抗NTM治疗，2022-02因双下肢麻木明显，停用利奈唑胺。最终未恢复。


（三）骨骼系统——重症肌无力（MG）

• 相关药物：大环内酯类、氨基糖苷类、氟喹诺酮类。
• 临床表现：眼睑下垂、复视、咀嚼/吞咽困难，呼吸困难等。全身骨骼肌均可受累，表现为波动性无力和易疲劳，症状呈“晨轻暮重”，活动后加重、休息后减轻。
• 高危因素：存在活动性MG、低钙血症、高镁血症、同时使用肌松药、高剂量药物等。
• 预防：关注患者是否存在高危因素，及时对症支持治疗（可逆）。
• 治疗：停药，溴吡斯的明、糖皮质激素、丙种球蛋白、葡萄糖酸钙等对症治疗。
• 文献（J.Clin.Med.2021,10,1537）报道，在212次MG恶化的回顾性研究中发现，阿奇霉素是与MG恶化最常见的药物。文章认为头孢菌素类、磺胺类药物、克林霉素、四环素类、多黏菌素 B 和呋喃妥因可用于重症肌无力患者。
  

（四）骨骼系统——关节痛

• 相关药物：0.1%～1%左氧氟沙星、0.1%～1%莫西沙星、6%多西环素、<1%克拉霉素、SMZ、<1%利福布汀和利福平等。
• 临床表现：四肢关节疼痛。
• 治疗：停药，扶他林、口服：布洛芬、塞来昔布等非甾体抗炎药外用，应用羟考酮、曲马多等阿片类药物。
  

（五）骨骼系统——肌腱炎/跟腱断裂

• 相关药物：0.5%～2%喹诺酮类。
• 发生时间：一般治疗2周内，最快数小时，停药后6月。与给药途径、剂量无关；跟腱是最常受累部位占89.8%，44.3%双侧受累。
• 高危因素：年龄>60岁、糖皮质激素合用、肾功能衰竭、肾移植和血液透析。
• 恢复时间：一般60天内，有长达20个月，10%损伤持续存在。
• 文献中的病例报告——左氧氟沙星导致的跟腱断裂。患者是91岁老年男性，咳嗽咳痰，使用左氧氟沙星0.5g qd po 7d。症状表现为步态不稳和功能障碍、Thompson试验阳性、左脚后跟腱断裂5厘米、右脚后跟腱断裂4厘米。治疗措施为康复训练4周后，拄杖行走。
  

（六）内分泌与代谢——乳酸酸中毒
多为利奈唑胺和多西环素引起的不良反应，具体机制、临床表现、危险因素和治疗方案见下图。

                               
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1.文献报道，韩国一家医院利奈唑胺组和替考拉宁组（对照组）各72名。结果：利奈唑胺组5例（6.8%）发生乳酸酸中毒。替考拉宁组0例。利奈唑胺组阴离子间隙的中值变化为-0.8 mmol/L，显著高于替考拉宁组的0.05 mmol/L（p=0.026），使用利奈唑胺>6周的阴离子间隙增加的高<6周组（p =0.0014）。


2.文献报道的利奈唑胺致乳酸性酸中毒病例，共纳入35篇文章，47例患者。其中12名患者（25.5%） 因利奈唑胺引起的乳酸性酸中毒死亡。在第 7、14 和 28天的死亡率分别为 27.3%、20% 和27.3%。男性患者的比例和死亡率均远高于女性。研究认为利奈唑胺的使用持续时间和年龄可能不是危险因素。性别（特别是男性）可能与利奈唑胺引起的乳酸性酸中毒的死亡率有关。


3.讲者所在医院的病例——乳酸酸中毒
患者，男，70岁，因恶心呕吐伴发热收治入院，2021-11-03诊断为结核性脑炎，陆续给予抗结核治疗：利奈唑胺片0.6g q12h po，异烟肼片0.6 po qd，利福平胶囊0.45 po qd，乙胺丁醇片0.75 po qd，同时还使用二甲双胍0.5tid降血糖。


患者使用药物后进食差，呕吐加重，11月8日查血气发现：pH 7.2，动脉血二氧化碳分压 28mmHg，动脉血氧分压 184mmHg，实际碳酸氢盐 10.9mmol/L，二氧化碳总量 11.8mmol/L，考虑代谢性酸中毒，11月9日发现血乳酸 9.87 mmol/L，另外淀粉酶 248 U/L稍增高，凝血时间延长，肝肾功能正常。患者入院时10月29日乳酸正常（ 1.62 mmol/L），二甲双胍与利奈唑胺都有可能造成乳酸酸中毒，因此给予停药，加用碳酸氢钠和低脂半流饮食。


11月11日，乳酸下降为 2.3 mmol/L；血气好转，pH 7.47，动脉血二氧化碳分压 42mmHg，动脉血氧分压 198mmHg，实际碳酸氢盐 30.6mmol/L，二氧化碳总量 31.9mmol/L；凝血功能APTT仍高，为 65.4S。给予病人维生素K1，还建议使用凝血酶原复合物等，但病人放弃治疗，自动出院。


（七）氯法齐明引起的皮肤不良反应
服药2周后即可出现皮肤和黏膜红染，呈粉红色、棕色，甚至黑色；着色程度与剂量、疗程成正比。停药2个月后色素逐渐减退，约1～2年才能褪完。

二、抗NTM药物的TDM

重点关注利奈唑胺和阿米卡星的药物浓度监测。《抗结核药治疗药物监测临床应用专家共识》（2021）中推荐的利奈唑胺和阿米卡星的血药最高浓度，在临床实践中基本很难达到。


（一）阿米卡星的TDM
阿米卡星TDM监测结果显示：到达Cmax/MIC≥8的时间越短，微生物清除率和临床疗效均越好；发生AKI（急性肾损伤）与患者的Cmin有较高的相关性。长给药间隔的方式（通常qd）：Cmax>35mg/L；Cmin<5mg/L。

三、抗NTM药物的新药

（一）阿米卡星脂质体吸入混悬液
阿米卡星脂质体吸入混悬液药物特点是电荷中性脂质体将阿米卡星直接送到肺部，在肺部药物被NTM感染的肺巨噬细胞所吸收（增加了5~8倍）。延长了阿米卡星在肺部的释放，减少了全身暴露，降低了全身毒性。2018年美国FDA批准，2020年欧洲批准，2021年日本批准。每日一次阿米卡星吸入制剂，用于治疗选择有限或无替代治疗选择的成人，治疗难治性鸟分枝杆菌复合体（MAC）导致的NTM-PD（有限人群，使用限制）。研究发现加入阿米卡星脂质体吸入混悬液后，痰培养转阴有很大提高，第6个月时患者连续3个月痰培养阴性；不良反应主要表现为声嘶、咳嗽和呼吸困难。


（二）新型四环素类（奥玛环素、依拉环素）
主要体现在对脓肿分枝杆菌的体外活性。奥玛环素的MIC与替加环素接近，依拉环素MIC低于替加环素和奥玛环素。美国6个不同的医疗中心在2020 年1月至8月期间启动的多中心、回顾性、观察性病例研究中，12名患者接受[color=var(--weui-LINK)][url=]奥马环素[/url]治疗，大多数为肺部感染（58.3%）。研究结果显示奥马环素中位持续治疗时间为 6.2(4.2-11.0）个月。9/12(75.0%）的患者取得了临床成功（生存期、临床/影像学未出现恶化、未因担心治疗失败而改变治疗、未出现微生物复发）。3名患者（25%）在治疗期间发生不良反应，均通过减量或停药获得缓解。


（三）贝达喹啉、德拉马尼
贝达喹啉体外对快生长和慢生长的大多数菌株的MIC远低于1ug/ml，可能会成为比较好的选择。德拉马尼对大多数测试的参考和临床分离的RGM菌株没有活性，仅对堪萨斯分枝杆菌（39/45）和戈登分枝杆菌（6/10）临床分离株MIC为 ≤0.125 ug/ml，效果较好。最新文献（J Antimicrob Chemother. 2024 Feb 1;792:211-240）的研究结论显示含贝达喹啉的方案可有效治疗 NTM 肺外感染，但不能治疗肺部感染。


（四）康替唑胺
在NTM体外药敏试验中显示与利奈唑胺的实验结果相似，但更安全，可作为利奈唑胺不能耐受者的药物选择。
小结

• 抗NTM药物多联合使用，增加了发生ADR的风险；
• 抗NTM药物长程治疗，监测血药浓度可提高治疗反应，减少ADR；
• 目前针对NTM适应证上市的药物较少，期待更多药品上市；
• 多学科团队诊疗和监护对NTM患者的治疗很重要。
  

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