CRO感染的诊断

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讲者丨俞云松（浙江省人民医院）
整理丨王盼（榆林市第一医院）审核丨蓝雪0816来源丨SIFIC 2024“全国感控与耐药感染”联合大会
随着抗菌药物的大量使用，全球耐药形势日趋严峻，2017年WHO将耐碳青霉烯类病原菌列入关键（紧急）级别。耐碳青霉烯类细菌（Carbapenem-resistant Organism，CRO）包括耐碳青霉烯类鲍曼不动杆菌（Carbapenem-resistant Acinetobacter baumannii，CRAB）、耐碳青霉烯肠杆菌科细菌（Carbapenem-resistant Enterobacteriaceae，CRE）耐碳青霉烯铜绿假单胞菌（Carbapenem-resistant Pseudomonas aeruginosa，CRPA），近年我国CRAB、CRE呈上升趋势，CRPA有缓慢下降趋势。CRO具有耐药率高、致病性强、传播速度快等特点，极易引起医院感染暴发，因此，临床应高度重视CRO的诊断治疗工作。俞云松教授从关注高危人群、高危因素实现CRO临床感染早期诊断及CRO耐药性诊断三方面为大家讲述CRO感染的准确诊断。

                               
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2023年中国细菌耐药监测网报道，CRE呈逐年上升趋势，尤其CRAB、CRKP上升趋势明显，2023年CRAB达历史最高值79.5%，而CRPA近年来较稳定。一旦发生CRO感染，患者预后差，这主要与其早期诊断、治疗不及时有关。因此，改善泛耐药CRO感染的愈后策略要从早期诊断、早期治疗着手，确定感染部位，参照药敏试验结果选择抗菌药物，及时评估患者病情的严重程度，最终提出合理给药方案，针对外科与介入科患者，尽早去除异物和引流管。
一如何实现CRO感染早期诊断？
（一）关注CRO感染高危人群 CRO感染高危人群包括神经外科术后患者、ICU患者、实体器官移植患者、血液肿瘤化疗及骨髓移植患者、烧伤患者、ERCP术后患者等。文献报道，神经外科术后颅内感染中鲍曼不动杆菌、肺炎克雷伯菌对耐碳青霉烯类药耐药率较高；2019年对全国1428家医院全国细菌耐药监测报告显示：CRKP、CRAB及CRPA在ICU中的检出率远高于其他病区；因此，加强对ICU抗菌药物的合理应用以及医院感染防控势在必行。
关于高危人群感染现状，相关文献报道如下：在肝移植、肾移植、肺移植、心脏移植等实体器官移植中CRE感染发生率为1.3%～26.3%，其中菌血症发生比例最高，实体器官移植感染后的病死率在25%～60%；关于ERCP术后感染CRKP的报道中，2例患者在ERCP术后出现CRKP血流感染，通过环境、内镜采样，发现患者感染细菌与内镜手术室环境发现的细菌存在高度同源性；烧伤患者是CRO感染的重要人群，一项20家医院多中心回顾性研究显示，血流感染患者分离的革兰阴性病原菌前三位是鲍曼不动杆菌、肺炎克雷伯菌和铜绿假单胞菌，其中CRAB、CRKP、CRPA分别占100.0%、51.1%和66.7%。在烧伤创面感染中，铜绿假单胞菌占比逐年升高，居革兰阴性菌首位，耐药性有明显上升趋势。
（二）关注CRO感染高危因素CRO感染的高危因素较多，主要包括既往多次或长期住院、入住ICU、接受过侵入性检查或治疗、近期接受过手术治疗、血液肿瘤等免疫力低下患者、严重基础疾病、接受过多种抗菌药物（喹诺酮类、第三代或第四代头孢菌素类和碳青霉烯类）治疗、CRE定植（肠道CRE定植是危重症、血液肿瘤等患者继发感染的重要高危因素）。现着重从碳青霉烯类药物暴露史及CRO定植两方面作一阐述。
1.碳青霉烯类药物暴露史碳青霉烯类药物暴露史是CRO感染的一个独立危险因素，2020年一项纳入92项研究的Meta分析发现，碳青霉烯类药物暴露史（82.6%，57/69）是CRO的感染独立危险因素。
2.CRO菌的定植定植于肠道的细菌在抗菌药物不合理应用的诱导下，选择性增加耐药菌的产生。耐药菌定植期间，因无症状容易被忽视，患者病情危重、免疫力低下、黏膜屏障破坏及其他定植菌易位诱发感染。此外，当肺部黏膜屏障破坏、组织损伤、细菌移位时，肺部CRO定植继发肺炎及CRO血流感染。
来自欧洲27个ICU的数据显示，CRO肺炎主要发生在接受有创机械通气治疗的患者的呼吸机相关肺炎，14%发生血流感染。CRAB感染的VAP患者中有35%的患者继发鲍曼不动杆菌血流感染。国内研究显示，重症监护病房中 23.7%的CRKP肺炎患者会继发血流感染。血液病患者CRKP定植易继发菌血症，据报道22例CRKP阳性的血液病患者，14例发生菌血症（粒缺阶段感染的患者86%，CRKP定植期间感染的患者79%），8例持续定植。
因此，主动筛查定植菌及对携带者采取预防控制措施可显著减少CRKP传播。一项研究显示，纳入414例患者中43%（179/414）存在铜绿假单胞菌定植，其中19%（77/414）发生了铜绿假单胞菌感染，77例感染病例中，16%由MDR-PA造成，26%由XDR-PA造成。另一项研究，对纳入的1115例ICU患者进行CRAB筛查，阳性率为15%（168/1115），59例（35%）发生感染，其中肺炎占27%、全部菌血症占14%、中心静脉导管相关菌血症占6%，皮肤软组织感染2%。
以上内容让我们了解CRO感染高危人群、高危因素感染现状，强调高危因素、高危人群早期筛检的必要性，明确CRO病原菌及其耐药性为早期精准治疗提供依据。
二CRO病原菌及耐药性的快速诊断，精准治疗
早期精准治疗依赖快速明确病原菌及其耐药性，有效抗菌药物的选择、正确的时机、剂量和给药途径方可达到精准治疗的效果。
免疫层析法可以在明确病原菌后，对五大类碳青霉烯酶是否耐药快速做出早期判断，该技术便携、快速、稳定，操作简单。细菌培养是病原菌诊断的金标准，但其明显的缺点是培养周期长、阳性率低，因此，迫切需要更快速地检测手段。依赖于血培养阳性标本的快速诊断技术还包括微生物特异性蛋白鉴定、微生物核酸的鉴定，较细菌培养速度较快。此外，mNGS感染相关临床应用，可尽早明确重症感染的病原体，将经验治疗转换为目的治疗。
尽量明确难以培养的或新的病原体，可快速明确耐药、毒力及溯源分析；利用mNGS技术从标本中检出的病原菌序列数较高时可做出诊断，但具体用药时机尚不明确；mNGS耐药基因检测时，一定要定位到菌种，耐药菌存在表型与基因型不一致，针对表型与基因型一致时方可上报，部分需明确表达量。数字PCR对病原菌诊断速度较快，在3小时内出报告，无需富集培养，直接提取致病菌核酸，节省时间，灵敏度超高，直接绝对定量，增加检出率，多色荧光扫描，同时检测多个目标，因灵敏度较高，但易出现假阳性，影响给药。因此，临床结合患者病情及工作实际，选择适宜的诊断技术，辅助疾病的早期诊断及精准给药。
小结CRO感染日趋严重，其病死率高、医疗负担重，因此，早期诊断、精准治疗是改善预后的关键；临床应关注高危人群和高危因素。早期诊断包括感染部位诊断，病原体和耐药性的诊断。实现早期精准诊治，需要推进多学科协作。
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