【感染科普笔记2024-9-5】赵根明丨新冠流行不同阶段儿童呼吸道感染病原体流行特征

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讲者｜赵根明（复旦大学公共卫生学院）
整理｜曲相珍（赤峰学院附属医院）
审核｜蓝雪0816
来源｜SIFIC 2023“全国感控与耐药感染”联合大会
儿童呼吸道感染是儿科常见的疾病，也是儿童死亡的主要原因之一。病原体主要是肺炎链球菌、流感嗜血杆菌、呼吸道合胞病毒（RSV）和流感病毒。这些病原体有明显的季节性和地域性差异，也受到非药物干预措施（NPIs）的影响。疫情期间，全球实施了严格的NPIs措施，对儿童呼吸道感染的流行和病原体构成产生了重大影响。
分析NPIs措施对儿童呼吸道感染就诊、住院及其相关病原体分布的影响，并重点关注RSV感染及其单克隆抗体和疫苗的研发进展。



一儿童呼吸道病原体概况

儿童急性下呼吸道感染（Acute lower respiratory infection, ALRI）是儿童就诊或住院的主要原因之一。全球范围内，急性下呼吸道感染是导致5岁以下儿童发病和死亡的重要原因之一。引起儿童下呼吸道感染的主要病原体有细菌和病毒两类。细菌主要是肺炎链球菌和流感嗜血杆菌；病毒主要是呼吸道合胞病毒（Respiratory syncytial virus，RSV）和流感病毒。肺炎链球菌、流感嗜血杆菌和流感病毒均可获得有效的疫苗进行预防，而RSV疫苗目前处于研发状态。除了这四种病原体之外，支原体、腺病毒、副流感病毒、博卡病毒和冠状病毒等也可以引起儿童下呼吸道感染。
从儿童下呼吸道感染的严重程度和死亡率来看，虽然RSV是最常见的病原体，但是导致死亡的主要是细菌，尤其是肺炎链球菌和流感嗜血杆菌。
二非药物干预措施（ NPIs）对门、急诊和住院及病原体构成的影响

非药物干预措施（Non-pharmaceutical interventions, NPIs）是指除药物之外对疾病有预防和治疗作用的行为，包括旅行筛查、保持社交距离、佩戴口罩、勤洗手、少聚集、线上学习和工作、学校停课等。在2020年初，新型冠状病毒肺炎（COVID-19）在全球爆发后，我国采取了严格的NPIs来控制疫情。探讨在此情况下，NPIs对儿童呼吸道疾病就诊、住院及其相关的病原体分布的影响。
以苏州市唯一的一家儿童专科医院——苏州市儿童医院为例，基于该医院2017年至2022年的监测数据，分析NPIs实施前后儿童下呼吸道感染门诊量、住院量及其主要病原体的变化情况。
1.NPIs对门诊量和住院量的影响将2017年至2019年作为NPIs实施前期（Pre-NPIs），2020年至2022年作为NPIs实施后期（Post-NPIs）。从下图可以看出，Post-NPIs期间，儿童下呼吸道感染的门诊量和住院量都明显下降，尤其是门诊量。而由于外伤引起的住院量变化不大，说明NPIs对儿童下呼吸道感染的就诊和住院有明显的影响。







图  NPIs实施前后儿童下呼吸道感染门诊量、住院量及由于外伤引起的住院量的变化
Post-NPIs期间，2020年、2021年、2022年儿童下呼吸道感染的住院量分别下降了28.2%、26.7%、3.0%，门诊量分别下降了76.0%、53.0%和28.0%，而由于外伤引起的住院量变化不大。这说明NPIs对儿童下呼吸道感染的就诊和住院有显著的抑制作用。
为了进一步验证NPIs对儿童下呼吸道感染门诊量和住院量的影响，采用中断时间序列分析（Interrupted time series analysis, ITS）方法，将2020年1月作为中断点，拟合了Pre-NPIs和Post-NPIs期间门诊量和住院量的变化趋势，并进行了对比。
如果没有实施NPIs，门诊量和住院量会按照原来的趋势继续增长，而实际上观察到的门诊量和住院量都明显低于预期值。用反事实方法（Counterfactual method）来推断，如果没有实施NPIs，门诊量和住院量会分别增加38.5%和17.8%，而实际上减少了76.0%和28.0%，说明NPIs对儿童下呼吸道感染的就诊和住院有显著的预防效果。
2.NPIs对主要病原体构成的影响根据苏州儿童医院的监测数据，从2017年到2022年，儿童呼吸道感染的主要病原体构成也在不同流行阶段有明显的变化。尤其是在2020年上半年，由于全国实施了严格的NPIs措施，RSV、流感A病毒、流感B病毒、肺炎链球菌和流感嗜血杆菌等常见病原体的检出率都有不同程度的下降。
说明NPIs措施可以有效阻断这些病原体的传播途径，如飞沫、接触等。另外，不同年龄组和不同季节的儿童也可能对不同类型的病原体有不同的易感性和免疫力，这也可能影响病原体构成的变化。在2021年和2022年，由于苏州地区出现了两次新冠疫情，也采取了相应的NPIs措施，这些常见病原体的检出率也有所波动。
三呼吸道合胞病毒的流行特征、单克隆抗体和疫苗研发

1.呼吸道合胞病毒的流行特征呼吸道合胞病毒（RSV）是一种常见的呼吸道病原体，主要引起儿童下呼吸道感染，如支气管炎和肺炎。根据世界卫生组织（WHO）的数据，2015年全球有约3340万例五岁以下儿童因RSV感染而发病，其中360万例需要住院治疗，26.3万例死亡。95%的RSV-ALRI发病和97%的RSV-ALRI相关死亡发生在中低收入国家。
ALRI临床以毛细支气管炎或肺炎多见，以咳嗽、喘息为主要临床特征，严重者可出现呼吸急促、肋间隙凹陷、鼻翼扇动等表现。与其他病原体相比，RSV导致的ALRI病例喘息、气促发生率较高，接受吸氧治疗和收治ICU的比例高；临床上常见的流行性喘憋性肺炎多由RSV感染引起。发热不是RSV感染的主要症状，近半数RSV感染者无发热症状。
RSV感染的主要危险因素包括早产、低出生体重、男性、有兄弟姐妹、母亲吸烟、特异反应病史等。低年龄是RSV感染的独立危险因素，与24~59月龄儿童相比，1~5、6~11、12~23月龄儿童RSV感染的OR分别为4.0、2.6、1.8。
RSV感染有明显的季节性，一般在冬季或早春达到高峰。在2020年初，由于新冠大流行导致全球实施了严格的非药物干预措施（NPIs），RSV感染的流行也受到了影响。在美国，CDC报告了新冠放松后儿童中RSV感染的激增。在苏州儿童医院的监测数据也显示，2020年上半年，RSV检出率明显下降，而2020年下半年至2021年上半年，RSV检出率明显上升。
2.呼吸道合胞病毒的单克隆抗体和疫苗研发目前，没有特效的药物可以治疗RSV感染，以对症治疗和广谱抗病毒治疗为主，利巴韦林是唯一被FDA批准用于RSV感染治疗的药物，但安全性和有效性仍存在争议，仅用于高危的RSV感染患儿。我国儿童呼吸道合胞病毒治疗专家共识中不推荐常规使用利巴韦林疗法。帕丽珠单抗（Palivizumab）是唯一被FDA批准用于预防高危儿童感染RSV的生物制品，但其价格昂贵，需要多次注射，只适用于高危儿童。因此，开发有效和安全的RSV疫苗是迫切需要的。
目前，全球有34种RSV疫苗正在研发中，其中21种处于临床试验阶段。其中最有希望的是尼赛维单抗（Nirsevimab），它是一种长效单克隆抗体，可以通过一次注射预防RSV感染一个流行季节。在新英格兰医学杂志上发表的一项临床试验显示，尼赛维单抗可以显著降低儿童因RSV感染而门诊就诊和住院治疗的风险，并且安全性良好。2022年11月，欧洲药品管理局（EMA）批准了尼赛维单抗用于新生儿和婴儿的RSV预防。这是全球第一个也是唯一一个可以广泛应用于新生儿和婴儿的RSV预防药物。
而本研究团队基于苏州儿童医院的监测数据，分析不同年龄组和不同季节的RSV感染风险，并根据尼赛维单抗的效果和价格，评估了不同的疫苗接种策略。目的是找到最有效和最经济的方式，来降低RSV感染所造成的疾病负担。
本文总结了儿童呼吸道感染的主要病原体及其流行特征，以及NPIs措施可以有效降低儿童呼吸道感染的发生率和严重程度。NPIs措施使不同类型的病原体如肺炎链球菌、流感嗜血杆菌、流感病毒等检出率都明显下降。
RSV目前没有有效的药物可以治疗或预防。尼赛维单抗（Nirsevimab）是全球第一个也是唯一一个可以广泛应用于新生儿和婴儿的RSV预防药物。本文为儿童呼吸道感染的防治提供了有用的信息和参考，也对RSV疫苗的研究现状进行了详尽总结。
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