【感染科普笔记2024-6-7】陈文森丨感控临床研究设计应到位不越位

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讲者丨陈文森（江苏省人民医院）
整理丨韦婵（柳州市工人医院）
审核丨王 超（江西省中西医结合医院）
来源丨SIFIC 2023“全国感控与耐药感染”联合大会
十九世纪中叶，约翰·**通过绘制伦敦霍乱的三间分布图，采用科学的干预措施降低了伦敦霍乱的病死率。约翰·**在十九世纪采用相对科学的方法得到了比较准确的结论，这带来了很多启示。21世纪的今天，科学的感控临床研究是科学感控的实践与决策的基石，那么如何设计高质量的感控临床研究则成为关键，在SIFIC 2023“全国感控与耐药感染”联合大会上来自江苏省人民医院的陈文森教授对感控临床研究设计给予了详细介绍。



一、价值-WHY（一）临床科研——为什么做

• 临床科研是学科建设的根基（感控应该走专业化的道路，专业化的道路才能更长远，而临床科研是建设专科非常重要的方法）。
• 从基础走向卓越（临床科研使个人与集体从基础感控走向卓越感控）。
• 从寻找证据去验证证据（感控经过三十年的发展产生大量的证据，证据是否适用，需要验证）。
  

感控的核心任务：预防感染，促进健康。基础感控（基于技术，例如标准预防、隔离技术、监测等）、循证感控（基于证据，例如临床研究、基础研究、转化医学研究等）、精准感控（基于风险，例如危险因素、病原体、风险点等）三者密不可分，共同作用达到预防感染、促进健康的目的。
WHO-IPC核心能力强调了临床科研的思维。证据需要循证、辩证、求证，感控需要高质量临床研究。


(A) Traditional EBM hierarchy of evidence.



(B)  GRADE classification of the quality of evidence.
科研设计与结果之间是“先有鸡还是先有蛋”的一个辩证性的问题。很多文章来自综合监测和目标监测，其科学意义有待商榷。此外，在研究过程中，数据缺失、临床结局设计不完善等漏洞降低科研结果的准确性，故临床科研需从方法学精心雕琢。



二、方法——HOW（一）科学的研究设计要素高质量临床研究应包含以下要素：①临床痛点、核心；②合理性；③患者有益；④良好的科研设计、统计处理、分析。
高质量临床研究关键点包括：①没有完美，只有合理科学规范；②基于科学问题；③研究目的、研究方法、研究时效综合平衡；④感控科研需要多学科协作。
（二）感控常见研究类型如下图：


（三）临床科研设计步骤如下图所示：


（四）常见的临床研究1.病例对照研究（Case-control Study）（1）概念回顾性研究，选择患有与未患有某种疾病的人群分别为病例组与对照组，调查两组人群过去暴露于某种或某些可能危险因素的比例，判断暴露因素是否与该疾病有关联及其关联程度大小的一种观察性研究方法。
回顾性研究是由因及果的观察性研究，客观描述病例对照暴露某因素的情况，常需设立对照，难以证实因素与疾病间因果联系、时间顺序。
（2）案例：获得性产碳青霉烯酶肠杆菌科细菌（Carbapenemase-Producing Enterobacterales，CPE）危险因素
研究设计：平行1:2匹配的两组病例对照研究，病例组包括所有在医院患有获得性产碳青霉烯酶肠杆菌（CPE）或非产碳青霉烯酶耐碳青霉烯肠杆菌（non-CP-CRE)的成年人，对照组是CRE筛查结果阴性的住院患者，按年龄、住院科室和CRE筛查前90天的住院天数进行匹配。采用条件logistic回归分析进行数据分析。
结果：纳入1058名患者。病例组为278例CPE和75例非CP-CRE，分别匹配556例和149例对照。高CRE定植压力与CPE的获得有关（aOR=2.6；95%CI，1.60-4.02）；碳青霉烯类药物治疗持续时间与CPE的获得无关（aOR=1.004；95%CI，0.98-1.03）。碳青霉烯类药物治疗持续时间与非CPE的获得显著相关（aOR=1.07；95%CI，1.03-1.11）。
结论：CPE获得与水平传播有关，而非CP-CRE与碳青霉烯类药物暴露有关。感染驱动因素的差异要求采取有针对性的感染预防工作。
以上案例“由果（获得CPE）及因（碳青霉烯类药物治疗、CRE定植压力）”，先选取病例，再统计暴露因素在病例组与对照组之间是否有显著差异。



（3）病例对照研究优缺点

• 优点：特别适用于罕见病的研究；方法较为省钱省力，容易组织，所需样本量较少；可在短期内获得初步结果；可同时调查多种可能的致病因素。
• 缺点：该研究容易产生选择偏倚和信息偏倚；不适用于研究人群中暴露率较低的因素；混杂因素难以控制；不能计算发病率、死亡率、相对危险度；不能确定疾病与研究因素的因果关系。
  

2、队列研究（Cohort Study）（1）概念又称发病率研究（incidence study）、随访率研究（follow-up study）。分析流行病学中常见的方法。先选定暴露与未暴露某因素的两组人群，随访追踪各自发病率，比较两组发病结局的差异，从而判定暴露因素与发病有无因果关联及关联强度的一种观察性研究方法。
（2）案例：CP-CRE血流感染患者临床结局方法：观察性研究产碳青霉烯酶（CP）CRE与非CP-CRE菌血症患者14天死亡率差异。对所有分离物进行了全面的DNA微阵列检测，以确定β-内酰胺酶编码基因。
结果：共有83例CRE菌血症，37例CP-CRE和46例非CP-CRE。大多数CP-CRE分离物是blaKPC（92%），其次是blaNDM（5%）和blaOXA48型（3%）。18名（22%）患者在14天内死亡，12名在CP-CRE组，6名在非CP-CRE组。多因素分析调整菌血症首日病情严重程度、基础医疗条件和抗生素治疗等因素，CP-CRE组在14天内死亡的几率与非CP-CRE患者相比显著增大4倍以上（aOR=4.92；95%CI，1.01-24.81）。
（3）队列研究优缺点

• 优点：由暴露-结局，可以验证关联强度；可以确定疾病与研究因素的因果关系；偏倚较少。
• 缺点：不适用队列人群中发病率低的疾病研究；容易产生失访，使获取的资料不完整；设计要求较高，实验难度大，费用较高，研究时间较长；每次只能研究一个或一组暴露因素，效率较低。
  

3、临床试验（Clinical Trial）（1）概念临床试验又称治疗试验，是用于判断药物或疗法是否安全和有效的医学研究，严格设计并认真实施的临床试验是发现有效药物或疗法的最快和最安全的途径。临床试验依据设立对照组方式的不同有多种设计方案。临床试验根据研究对象分为对照组和实验组，进行随访，证据级别高。
临床试验研究设计与实施极其重要，以下列案例进行介绍。
（2）案例一案例：本研究选择2021年1月1日至2022年12月31日在进行***全麻下腹部手术的成年患者，比较洗必泰和常规护理的效果差异，采取平行1:1分配随机试验。2021年1月1日起开始预实验，自2021年3月21日后正式启动。本研究伦理委员会批准（伦理号：2021-SR-020），并在中国临床试验中心注册。
研究过程：所有参与研究患者均签署知情同意书；临床资料搜集；结局指标设定；样本量估算；随机化（完全随机）；盲法；统计方法。
由于研究基础是外科手术，过程中有患者随机化分组后拒绝手术，出现脱组情况，故采用mITT和PP分析，根据mITT和PP分析结果综合判断试验效果。
意向性治疗原则（Intention to treat，ITT）：所有受试者被随机分配到RCT的任意一组，不管是否完成试验，或者是否真正接受了该组治疗，都保留在原组进行结果分析。ITT的目的在于避免选择偏倚，并使各组之间保持可比性。
mITT：即modified ITT，在试验过程中，对受试者进行随机分组后，有的受试者由于某些原因离开试验组，没有接受干预。这时，将这部分人从随机分组后形成的人群中剔除出去，以此得到的数据进行的分析称为mITT。
遵循研究方案分析（Per-protocol analysis，PP）：只对试验依从的人进行分析，能反映试验药物的生物效应，但由于剔除了不依从者，可能高估干预的效果。
研究主要显示ITT/mITT结果，比较与PP一致性。此研究mITT、PP均显示结果有差异，干预措施显著降低感染，干预措施有效。
由以上案例可以得出，在研究设计过程，需考虑到多方面因素：①研究设计比较：组随机优势与不足（易实施，但不同组之间可能存在差异，造成偏倚）、完全随机设计优势与不足、分层随机；②临床工作流程的特殊性；③未来的改进方向。
（3）案例二案例：暴发调查－耳念珠菌（发表于NEJM）这是一起耳念珠菌引起的暴发调查，具有完整的故事，有力的佐证。研究通过临床微生物学技术、分子测序、流行病学调查，并通过大数据分析了新型病原体的流行病学。证实了导致该医院暴发的耳念珠菌与可重复使用的耳部温度计有关。这种新发病原体可以在环境中持续存在并在医疗环境中传播。研究设计流程图如下所示：


（五）研究设计分类及规范报告清单

• 干预研究：RCT
• 观察性研究：队列研究、病例对照研究、前后对照干预试验、横断面研究、时间序列研究。
  

不同研究报告声明如下：

• RCT——CONSORT声明；
• 队列研究——STROBE声明；
• 病例对照研究——STROBE声明；
• 现况研究——STROBE声明；
• 诊断试验——STARD声明。
• 系统评价（SR）——修订QUOROM声明
  

三、思考感控临床科研设计应注意思考以下几点：

• 感控需要批判思维：收集感控的证据，不做临床指南的搬运工；
• 缝隙思维——破壁之道：选题学科结合，不局限于感控；
• 公立医院高质量发展下感控发展：客观要求：高质量发展需要高质量研究；重要保障：感控安全为高质量发展重要兜底保障；重要意义：感控安全关乎健康中国整体目标实现。
  

感控需做临床科研，才能更进一步，感控应抓住公立医院高质量发展的“机遇”，促进感控学科的发展。
总之，基础感控、循证感控和精准感控紧密关联；没有科学的设计就很难得到科学的研究结论；研究设计服务于科学问题；高质量发展战略下，关注临床科研、开展临床科研、多学科合作。
小 结陈教授从临床科研的重要性引入，介绍了高质量临床科研的关键要素、感控研究的常见类型，着重阐述了病例对照研究、队列研究以及临床试验。陈教授以生动形象的案例介绍如何设计规范、科学、合理的研究设计，更强调了公立医院高质量发展战略背景下，感控人应抓住机会发展感控学科。
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