【感染科普笔记2024-2-23】金嘉琳丨脓毒症诊治中的抗菌药物合理应用

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讲者丨金嘉琳（复旦大学附属华山医院）
整理丨李振欣（辽宁省肿瘤医院）
审核丨胡仁静（江南大学附属中心医院）
来源丨SIFIC2023“全国感控与耐药感染”联合会大会

       脓毒症 是威胁生命的复杂的临床综合征，至今没有诊断的金标准。在日常诊疗的过程中危重症感染的及时救治和抗菌药物的合理使用很难找到一个平衡。世卫组织(WHO)发布数据提示当前细菌耐药性已非常严峻，加强抗菌药物合理使用管理迫在眉睫。来自复旦大学附属华山医院的金嘉琳教授结合最新诊疗指南，从诊断、药物选择、疗程、剂量及降梯度等方面介绍脓毒症的抗菌药物合理诊疗。
一、背景脓毒症是中国乃至全球医学所面临的巨大挑战，全球每年脓毒症患者超过1900万，其中600万的患者死亡，病死率超过1/4。在存活的患者也会存在多种后遗症的困扰。
鉴于脓毒症诊疗预后不良等严重后果，2002年多位世界知名专家共同发布巴塞罗那宣言，提倡开展全球拯救全身性感染运动SSC（Surviving Sepsis Campaing）。目标是希望5年内使病死率降低25%。（Sepsis 1.0，Sepsis：a systemic inflammatory response to infection(SIRS) poputarly descnbed as a cytokine storm.）2004年制定了第一版SSC治疗指南Sepsis 2.0。2008年制定了第二版SSC治疗指南。2016年，由美国重症学会(SCCM）和欧洲重症学会(ESICM)主导的2016年拯救脓毒症国际指南发布，提出迈向Sepsis3.0概念。
Sepsis3.0的概念中更多的强调了感染以后引起的反应失调而导致的危及生物的器官功能障碍。此概念提出之后，多机构及组织提出质疑和争议，2017年美国感染性疾病学会（IDSA）发布拒绝Sepsis3.0指南立场的声明。
脓毒症是威胁生命的复杂的临床综合征，至今没有诊断的金标准。因而，对脓毒症的抗菌药物使用管理在临床中陷入困难。在日常诊疗的过程中危重症感染的及时救治和抗菌药物的合理使用很难找到一个平衡。
2014年4月，世卫组织(WHO)发布了史上最完整的基于114个WHO会员国资料的《2014全球抗菌药物耐药调查的报告》。报告显示：病原菌对抗菌药物的广泛耐药已经出现在世界每一个角落。《Nature》关注末日危机中提到“后抗生素时代即将到来！在后抗生素时代，即使是普通感染和轻伤也有可能致命，而这已经不是什么关于世界末日的幻想故事，这种情况很可能就在二十一世纪发生。”
二、抗菌药物的合理使用及抗菌药物管理什么是抗菌药物的合理使用？在抗菌药物的品种选择、给药目的、途径、剂量以及给药持续的时间等多方面选择最佳方案，并且对患者产生的影响最小。换句话说，也就是选择在正确的时间、正确的药物、正确的目的、正确的用法、正确的疗程，给正确的患者。
抗菌药物管理/抗微生物药物管理（AMS，antimicrobial stewardship）：采用最佳的抗感染治疗的药物选择、剂量和用药时间，以期达到临床治疗或感染预防的最佳结果，最大可能地减少药物毒性和降低耐药的产生。
需要从宿主-感染-抗菌药物三个维度综合考虑感染的预防和治疗。科学化管理重点在于“复杂的管理”，不论是广泛含义还是实际意义都代表了多学科、专业化的交叉管理。
最佳抗菌药物治疗方案4D原则：药物、疗程、剂量及降梯度。不合适的抗菌药物方案(过度使用抗菌药)如：无指征使用抗菌药物，过多地应用广谱抗菌药物，抗菌药物应用疗程过长。
三、用药时机用药时机相关文献分享：欧洲、美国和南美洲165个重症监护室从2005年-2010年评估28150名严重脓毒性休克患者得出，抗生素给药每延迟1小时，死亡风险线性增加。在最初的7小时内，每增加1小时不适用抗生素，脓毒性休克患者死亡率增加6.6%。
关于美国一个656床位的医疗中心回顾性研究得出，患者早期给予广谱抗菌药物十分重要，每小时延误给药脓毒症进展风险会增加8%。
2017年一项纳入急诊6h内开始3-hour bundle治疗的研究得出，超过3小时接受抗菌药物治疗较3小时内治疗患者死亡率增加。
在2014-2016年，荷兰14家大型医疗机构开展随机临床实验，在救护车上开展抗菌药物治疗的1：1对照研究，结论救护车上给予抗菌药物并没有提高生存率。为什么会有以上结论呢？同样，来自荷兰对ICU重症患者的队列研究表明，入院ICU时脓毒症的临床诊断与事后评估中存在感染的对应性较差。非感染患者的抗菌药物治疗可能导致不必要的高强度抗菌药物使用，许多患者不能从中受益，且面临抗菌药物副作用。
2021年11月SSC发布了新版指南：根据脓毒症的可能性和休克的存在对抗菌药物的建议进行风险分层。该更新得到了IDSA的认可，标志着共识的回归。鉴于风险分层的脓毒血症抗菌药应用时机推荐（个体化）。
明确休克或感染可能性大，需要在1小时之内给药。
感染状态不明且非休克状态：快速的评估包括病史，临床及对感染和非感染原因鉴别的检测手段。在可能感染的情况下，检测需要在3小时内完成，以便对后续治疗决策进行指导。不推荐PCT（降钙素原）联合临床来决定何时启动抗感染治疗。
四、感染的诊断2021年版指南建议：对于疑似脓毒症或脓毒性休克但未确诊感染的成人，我们建议不断重新评估和寻找替代诊断，如果证明或强烈怀疑有其他疾病原因，则停止使用经验性抗菌药物。（最佳实践证据）
抗感染治疗的基本原则：感染诊断（是否存在感染、细菌或病毒？），明确病原（分离鉴定与药敏、分子鉴定），优化给药（经验给药、目标治疗），治疗监测（抗感染效果、不良反应、血药浓度）应重视和加强病原学检测，经验治疗容易造成广覆盖、过度使用抗菌药物的问题。
目前常用的病原学检测手段：


五、药物选择

脓毒症抗菌药物经验性使用需要考虑因素：常见入侵途径、常见病原菌、多重耐药的风险（既往抗菌药物应用、多重耐药定植史、长期住院史）、疾病严重程度、当地微生物流行病学。

经验性治疗的药物选择（2021年新版指南）：

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  对于MRSA高风险的浓毒症或毒性休克成人患者，我们建议使用MRSA覆盖的经验性抗菌药物，而不是使用未覆盖MRSA的抗菌药物。（最佳实践声明）
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  对于患有脓毒症或脓毒性休克且耐多药微生物风险高的成人患者，我们建议使用两种覆盖革兰阴性的抗菌药物进行经验性治疗，而不是一种革兰阴性药物。（证据质量弱）
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  对于脓毒症或脓毒性休克成人患者，我们建议在已知致病病原体和易感性后不要使用双倍革兰阴性菌药物覆盖。（证据质量弱）
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  对于真菌感染风险高的脓毒症或脓毒性休克成人患者，我们建议使用经验性抗真菌治疗，而不是不使用抗真菌治疗。（证据质量弱）
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  对于脓毒症或脓毒性休克成人患者，我们建议使用延长输注β-内酰胺类药物进行维持（初始推注后），而不是常规推注。（证据质量弱）
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  对于脓毒症或脓毒性休克成人，我们建议根据公认的药代动力学/药效学(PK/PD)原则和特定药物特性优化抗菌药物的给药策略。（最佳实践声明）
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  对于患有脓毒症或脓毒性休克的成人，我们建议迅速识别或排除需要紧急感染源控制的特定解剖学诊断，并在医学和实践上可行的情况下尽快实施任何必要的感染源控制干预。（最佳实践声明）
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  对于脓毒症或脓毒性休克成人患者，我们建议每日评估抗菌药物的降级情况，而不是使用固定的治疗时间，而不每日重新评估降级情况。（证据质量弱）
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  对于初步诊断为脓毒症或脓毒性休克且最佳治疗持续时间不明确且感染源控制充分的成人，我们建议使用降钙素原和临床评估来决定何时停用抗菌药物，而不是单独进行临床评估。（证据质量弱）
  

六、抗菌药物降阶梯治疗

重度脓毒症患者，需要立即进行广谱经验性抗菌治疗挽救生命，但也可能导致过度使用抗生素和引发抗生素耐药性带来压力。而一旦获得临床、微生物学和实验室数据，就有义务尝试通过降级治疗来控制耐药性，降级可以是缩短治疗持续时间，减少广谱药物，减少药物或这些干预措施的组合。

抗菌药物降阶梯治疗(ADE，Antimicrobial de-escalation)：指用窄谱或生态影响较低的抗菌药物替代广谱抗菌药，或停止使用联合治疗中的一种药物。如果早期排除感染而停止所有抗菌治疗不视为ADE。

关注抗菌药物治疗安全性，对使用抗菌药物抗感染治疗的重症患者，与非降阶梯治疗相比，就患者结局(死亡率和住院时间)而言，ADE策略可能是安全的。(事实陈述，证据质量中等)。

ADE与增加抗菌药物治疗总持续时间的相关风险，建议分别评估ADE和抗菌治疗的持续时间，但应将其作为全球管理策略的一部分。(事实陈述：证据质量低)对抗菌药物耐药性产生的影响，无法给出建议。

（一）不同情况下的ADE策略

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  对使用抗菌药物抗感染治疗的重症患者经验性抗菌药物降阶梯建议在确定培养结果和抗菌药物可及的24h内进行。(强烈推荐：证据质量低)
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  除高死亡风险患者难治性病原体感染外，对所有细菌性病原体感染，进行ADE的推荐或反对意见类似。(中等推荐：证据质量低)
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  对进行侵袭性念珠菌病抗真菌治疗的重症患者，当病原体对唑类抗真菌药敏感时，建议抗真菌药物ADE在临床和微生物学侵袭性念珠菌病消退后进行。(强烈推荐：证据质量低)
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  对培养阴性的患者，考虑替换为非感染性诊断，并停止所有或部分抗生素治疗方案。(中等推荐：证据质量低)
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  对中性粒细胞缺乏的重症患者，建议可以进行ADE。(中等推荐：证据质量低)
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  对所有来源的感染，均可以进行ADE。(推荐度低：证据质量低)
  

（二）降钙素原指导抗感染疗程

监测降钙素原(PCT)水平可以指导浓毒症患者抗菌药物疗程。脓毒症及脓毒性休克患者的抗菌药物疗程为7-10d并根据患者病情适当延长治疗时间。下列患者使用长时程(>10d)抗菌药物治疗是合理的：临床改善缓慢，感染源难以控制，金黄色葡萄球菌相关的菌血症(尤其是MRSA)，感染性心内膜炎，某些真菌，病毒感染及免疫缺陷患者。

小结

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  个体化治疗的重要性
  
  疑似脓毒症的管理需要个体化治疗。对于感染明确且重症和/或休克可能性高的患者，应立即进行初始经验性治疗。病情不严重，则无需立即治疗，有些患者甚至可能没有感染。
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  恰当的初始经验性治疗方案选择
  
  在选择特异性经验性抗微生物治疗时，应考虑可能的感染部位。这些部位的常见病原体，并考虑患者特异性耐药危险因素和当地微生物学流行病学情况进行考虑。
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  降阶梯治疗的重要性
  
  及时和适当的治疗对于降低死亡率是必要的，但一旦获得培养，临床和实验室数据，就必须及时降级治疗。滥用广谱经验性治疗是抗微生物药物耐药性的驱动力。
  

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aaalxl

学习了，谢谢老师的分享！

oasis

非常感谢老师的分享！

高山雪莲W

很好的文章。
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旺旺1

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星辰天使之歌666

路过学习中，谢谢分享

若琳1

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