肠杆菌菌血症患者 抗铜绿假单胞菌β-内酰胺“降阶梯用药”是否安全有效？

感控雏鹰

      将广谱抗生素降阶梯为窄谱抗生素，是降低抗生素选择性压力的重要措施，但缺乏足够的证据造成其不能广泛实施。

      在肠杆菌菌血症患者中，从抗铜绿假单胞菌β-内酰胺降阶梯为窄谱药物是否非劣于继续使用抗铜绿假单胞菌药物呢？2024年1月，发表在《Lancet Infect Dis》的一项开放标签、务实的随机研究，可供参考一二。

      对抗感染 抗生素降阶梯治疗有待改善

      侵袭性感染患者抗菌治疗不当与死亡率增加有关；因此，建议在严重感染中使用广谱抗生素进行经验性治疗，以确保病原微生物的适当覆盖。然而，这些药物也施加了显著的选择压力，或导致多药耐药菌的传播。这在抗铜绿假单胞菌β-内酰胺的情况下尤为重要，除了选择压力外，其还可以诱导铜绿假单胞菌中耐药机制的表达，并与艰难梭菌和碳青霉烯类耐药肠杆菌引起的感染风险增加有关。不幸的是，在住院患者中暴露于抗铜绿假单胞菌药物非常常见。

      一旦知道感染原因，最初使用广谱抗生素治疗的患者应降阶梯为窄谱药物，这是减少暴露于广谱抗生素的关键措施。尽管大多数传染病专家认为这是标准的治疗，但降阶梯治疗的频率有待提高。对许多医生来说，降阶梯治疗的一个重要障碍是缺乏关于其疗效和安全性的充分证据，尤其是在经验性治疗早期改善不明显的情况下。因此，需要进行随机研究。由于降阶梯治疗是一个广泛的概念，研究应包括具体的临床情况和适用于临床实践的结构化降阶梯治疗协议。

      抗铜绿假单胞菌药物经常被推荐作为经验性药物；如果感染被证明是由肠杆菌引起的，那么是否应该降阶梯为对感染微生物具有体外活性的非抗铜绿假单胞菌药物？

      肠杆菌菌血症患者降阶梯治疗非劣效

     发表在《Lancet Infect Dis》的该项研究，在西班牙21家医院进行。

      根据经验接受抗铜绿假单胞菌β-内酰胺治疗，对其中一种降阶梯方案敏感的肠杆菌引起的菌血症患者符合条件。

     患者被随机分配（1:1；按尿源分层）至根据敏感性按顺序降阶梯为氨苄青霉素、甲氧苄啶-磺胺甲恶唑（仅限尿路感染）、头孢呋辛、头孢噻肟或头孢曲松、阿莫西林-克拉维酸、环丙沙星或厄他培南（降阶梯组），或继续使用经验性抗铜绿假单胞菌β-内酰胺（对照组）。两组患者均允许进行口服转换。

      主要结局指标是在接受至少1剂研究药物的患者组成的改良意向治疗（mITT）人群中，在治疗结束后3~5天的临床治愈。对所有参与者的安全性进行了评估。当治愈率绝对差异的95%置信区间的下限高于-10%的非劣效性界限时，宣布为非劣效。

      2016年10月5日至2020年1月23日，对2030名患者进行了筛查，其中171人被随机分配至降阶梯组，173人被分配至对照组。mITT人群中包括降阶梯组的164名（50%）患者和对照组的167人（50%）。

      降阶梯组148例（90%）患者和对照组148例患者（89%）临床治愈（风险差异，1.6个百分点，95%CI-5.0~8.2）。降阶梯组报告的不良事件数为219次，对照组则为175次，其中降阶梯组53例（24%）以及对照组56例（32%）被认为是严重不良事件。

      在60天的随访中，降阶梯组7/164名患者（5%）和对照组9/167名患者（6%）死亡。没有与治疗相关的死亡。

      根据预先确定的规则，肠杆菌菌血症中从抗铜绿假单胞菌β-内酰胺降阶梯治疗非劣效于继续使用经验性抗铜绿假单胞菌药物。这些结果支持在此情况中降阶梯。

      研究局限性和优势

     这项研究有一些局限性。两组中的各种抗生素选择，反映了真实实践，意味着这项研究不能设盲。根据最近的研究结果，大多数患者的治疗持续时间比肠杆菌菌血症的建议时间长，该研究  结果支持7天是大多数患者的合适持续时间。直肠定植研究在少数患者中进行。

     这项研究的一些优势包括其随机务实设计和排除了早期口服转换中受益的稳定、低风险患者。入选患者的特征，包括患有合并症的老年人，可能代表了将考虑降阶梯的普通人群。

     总之，在肠杆菌引起的菌血症患者中，从抗铜绿假单胞菌β-内酰胺降阶梯治疗在临床疗效上非劣效于继续使用初始药物，并且两组之间的严重不良事件数量没有差异。菌血症最常见的来源是泌尿和胆道，因此这些结果主要适用于这些感染。考虑到潜在的生态获益，这些结果为在这种临床环境中实施积极行动以促进降阶梯提供了证据。

（选题审校：应颖秋 编辑：常路）
（本文由北京大学第三医院药剂科翟所迪教授及其团队选题并审校，环球医学资讯编辑完成。）

参考资料：
Lancet Infect Dis. 2024 Jan 9:S1473-3099(23)00686-2.
Efficacy and safety of a structured de-escalation from antipseudomonal β-lactams in bloodstream infections due to Enterobacterales (SIMPLIFY): an open-label, multicentre, randomised trial