【感染科普笔记2024-1-5】曾玫丨流感新药“玛巴洛沙韦”获批临床研究解读

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讲者丨曾玫（复旦大学儿科医院）
整理丨刘娜（威海市立医院）
审核丨王玉兰，张立国
来源丨SIFIC 2023“全国感控与耐药感染”联合大会
我国今年三月份批准玛巴洛沙韦为五岁以上流感患儿使用。玛巴洛沙韦与其他抗病毒药物相比，在有效性、安全性、不良反应、适应症等方面有明显优点，因此获批我国儿童使用。在SIFIC 2023“全国感控与耐药感染”联合大会上来自复旦大学儿科医院曾玫教授的详细讲解了《流感新药“玛巴洛沙韦”获批临床研究解读》，让我们对儿童抗病毒药物玛巴洛沙韦临床研究成果有更多认识。



一、儿童流感病毒感染与抗病毒治疗
（一）儿童容易感染流感，容易将病毒传播至学校和家庭造成更多人感染100年的流感历程使人类充分认识到，儿童是流感的易感人群，病毒容易在学校和家庭内传播，是流感爆发的早期传播者。流感爆发，儿科医生往往最先预警。发表在2018年文章表明，儿童流感发病率22.5%，高于成年人10.7%。病毒排毒时间长，严重引发家庭传播、学校传播。儿童流感影响儿童健康，引起政府、教育、家长高度关注。

（二）季节性流感增加我国患儿超额住院率和超额死亡风险
流感儿童中，国内婴幼儿、尤其是小年龄儿童，和欧美儿童住院率一样高。香港、无锡市儿童医院研究，香港超额死亡率0.18-0.19/10万；上海市儿童流感超额死亡率0.37/10万，是全人群三倍多。

（三）儿童流感可能出现严重并发症
今年儿童流感中，重流感患儿比例高，流感并发症比例较高。从流感并发症构成比来看，肺炎最常见；其次惊厥，流感很容易引起惊厥，住院儿童中的1/3伴有惊厥；在今年危重症病例中，脑炎和脑病超过了肺炎；还有少量脓毒症、肾衰竭和心肌炎患儿。

（四）儿童流感治疗现状：抗病毒药物使用延迟、抗生度使用过度
流感病人接受神经氨酸酶抑制剂治疗后，死亡率有所降低。有基础疾病、继发感染的流感患儿，死亡比例高。早期使用抗病毒药物会降低患儿死亡率，用疫苗可以预防重症，减少死亡。以前没有开展流感病毒检测时期，75%-80%的流感病人接受抗菌药物治疗。现在规范性诊断，过度使用抗菌药物比例降低。

（五）从病毒性疾病做抓手，抗病毒是防止和减少流感并发症的重要手段
世卫组织把神经氨酸酶抑制剂纳入WHO药物，可以降低死亡，减少发病，缩短病程。我国人群密度高，发烧病人入学、上班都受影响；
国际共识：抗流感病毒药物是控制流感的重要辅助手段。临床医生经验诊断流感，认为无并发症的流感患者，有必要用抗病毒药物。希望能够减缩疗程，减少排毒时间；可以减少并发症，减轻病情，减少传播，起到预防作用。

二、玛巴洛沙韦——为5岁以上流感患儿保驾护航
（一）玛巴洛沙韦全球儿童适应症获批历程
该药物有预防作用，用于儿童流感病毒感染的抗病毒治疗。儿童用药从剂型和品规、安全性、临床实验等方面，比成人用药要求严格。玛巴洛沙韦作为罗氏的创新药物，做了很多研究。日本2022年批准1岁以上儿童全年龄段适应症；美国FDA在2022年8月11号批准，五岁以上健康没有基础疾病儿童开始使用；欧盟也获批该药物使用。
在新冠大流行背景下，我国充分认识到抗病毒药物的需求，在2023年3月21号把获批年龄扩大到五岁儿童。实际在没有获批之前，临床已按照说明书使用。国际有证据也可在国内用，临床医生可在有证据条件下，超说明书使用。复旦儿科医院是全国第一家儿科医院开始用玛法罗沙维，是罗氏公司的老产品；还有东阳光生产的奥斯他维，要肯定奥斯他维在人群及儿童流感中所起的作用。

（二）玛巴洛沙韦已获得多项儿童相关临床研究结果
1.日本从2010年到2017年做成人、青少年抗流感病毒药物研究。现在研究突破到全球，年龄到12岁；
2.capstone-1青少年亚组：玛巴洛沙韦对比安慰剂治疗青少年急性流感。青少年研究对象是没有高危因素，既往健康的有流感表现儿童，在症状出现后48小时使用。使用后观察点：一是症状缓解的时间，二是退热时间。


3.ministone-2在儿童患者中开展的比较玛巴洛沙韦与奥司他韦的Ⅲ期随机双盲研究。玛巴洛沙韦与奥司他韦对比研究。年龄1-12岁，32%的是15岁以下既往健康的发烧儿童。研究过程：40公斤以下的儿童按照2毫克/公斤，或40毫克应用于40公斤以上儿童。分别使用奥司他韦5天、玛巴洛沙韦qd，治疗随访五天。研究结果：全球范围的适应症、安全性、观察疗效、临床指标、排毒停止时间、病毒滴度和载量对比如下。


4.真实世界中，玛巴洛沙韦对儿童甲流发热缓解更快和乙流症状的缓解更快。前几年乙流流行时，临床使用奥斯他韦，观察到其对乙流的抗病毒效果不及对甲流的抗病毒效果；玛巴洛沙韦对乙流症状缓解时间、甲流发烧持续时间具有一定的优势，P值小于0.01；玛巴洛沙韦全疗程一剂给药，提高儿童患者使用的个体依从性。玛巴洛沙韦一个药一剂解决整个疾病的问题，半衰期高达88.9h到99.1h，是最大的优势；奥斯他韦全程五天，一天两次，按照公斤体重给药；奥斯他韦目前有颗粒的剂型优势，新生儿可用，美国新生儿出生后两周龄到新生儿、小年龄可用；帕拉米韦是静脉输液剂型，半衰期长，疗程1-5天，价格偏贵，1g为300多元。ICU患儿、胃肠道功能不好患儿考虑用药；扎那米韦：推荐5到7岁的儿童可以吸入使用。吸入依从性的问题，使用较少。
5.美国儿科协会对流感抗病毒治疗的最新推荐。玛巴洛沙韦日本研究，罗氏开始推广。美国2022-2023年玛巴洛沙韦纳入流感抗病毒药物，推荐年龄由12周岁下调到5周岁。有流感并发症儿童，病程超过三天也可用。
6.玛巴洛沙韦的准入和使用会降低流感发病率，减少直接医疗成本和医保相应支出。该药物阻断了病毒传播，能够降低流感发病率，能够及时复工、复课。
7.玛巴洛沙韦经济性评价应同时考虑：其潜在的减少传播价值及直接治疗的价值。该药物使得流感病毒抗原反应提早转阴，降低患儿的并发症、住院率、死亡率，减少流感传播。

   小 结
（一）要重视儿童流感，儿童是易感人群，疾病负担重，容易出现并发症，而儿童的流感治疗现状不佳，常有抗病毒药物使用延迟，抗菌药物使用过度等情况，低龄儿童抗病毒药物较为单一。
（二）玛巴洛沙韦新获批了5岁以上儿童治疗适应症，扩大了中国低龄流感患儿药物可及性，有多项临床研究证明儿童使用玛巴洛沙韦抗流感病毒安全有效；对19岁以下青少年、儿童甲流发热缓解更快，乙流症状缓解更快。
（三）希望未来大型的医院能带动区域内医院，及早快诊流感，更多人精准接受流感病毒药物治疗。国际研究证实玛法洛莎维对既往健康有并发症高风险儿童，能够快速缓解流感症状，降低病毒产量，对乙型流感抗病毒治疗效果好。在1到12岁阶段儿童中，安全性、耐受性，要优于奥司他韦。乙型流感治疗退热要优于曾经的罗氏明星产品。
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厉害了，甲乙流都治。

qthzhaili

谢谢老师的分享!

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谢谢老师分享，涨知识啦