【感染科普笔记2024-1-2】王明贵丨抗菌新药研究进展

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讲者丨王明贵（复旦大学华山医院抗生素研究所）
整理丨马维娜（赤峰学院附属医院）
审核丨武星（江南大学附属医院）
来源丨SIFIC 2023“全国感控与耐药感染”联合大会
近年来，抗菌药物的新药研发较前有了明显的变化。在我国，新上市的抗菌药物有哪些，与经典的抗菌药物相比，有何优缺点？SIFIC 2023“全国感控与耐药感染”联合大会上，复旦大学华山医院抗生素研究所王明贵教授为我们进行了抗菌新药研究进展的详细介绍。



关于抗菌药物的研发，这些年有很大的变化。上世纪研发非常活跃，但过去的二十年间，抗菌药物的研发非常少，直到近十年，新的抗菌药物应用到临床才又逐渐多起来。21世纪以来，在新上市的抗菌药物中，总的来说抗革兰阳性菌的药物在2000年左右比较多，近几年抗革兰阴性菌的药物更加多一些。其中有两个药很有特点，一个是来法莫林，2019年在美国上市，2023年5月在我国上市；另一个药是在我国首先全球上市的药，叫康替唑胺。下面表格中红色字体的药物是目前临床应用中比较不错的药物。



一、按照药物类别，近年来新药上市的情况

• 抗革兰阳性菌中的糖肽类药物如万古霉素，相对来说，现阶段的MRSA、葡萄球菌、肠球菌对万古霉素的耐药率在中国非常低，所以需求相对小一些，目前没有新的药物上市。
• 噁唑烷酮类药物中的利奈唑胺在临床中应用很多，这几年在国内上市的新药康替唑胺也很好。
• 四环素类药物中的如替加环素应用也很熟练，在2021年与2023年分别上市了奥马环素与依拉环素，这两个新药相对于替加环素来说，也有其各自的特点。
• 喹诺酮类药物目前已经非常多了，但是近年仍然有一些新的喹诺酮类药物上市。奈诺沙星和西他沙星也都是近几年在我国上市的，而且已经进入国谈目录，所以很多医院都配备了这两个药。
• 酶抑制剂合剂在国际上市的很多，国内最主要的是头孢他啶/阿维巴坦，现在临床中应用的越来越多，不仅有原研药，同时也有国产的仿制药上市。
  

总的来说，2016年以来我国上市的新抗菌药物有9种。有人说目前对于耐药菌，临床无药可用，但这些年抗菌药物明显多起来。其实，就CRO而言，从CRKP、CRAB和CRP总的趋势来看，近5年呈现出缓慢下降的趋势。有一个很奇怪的现象，细菌耐药监测的数据往往上半年高一些，到下半年全年的水平会下降，可能与一些节日有关。

二、近几年上市并在临床应用的药物
1. 剪短侧耳素，即来法莫林
（1）我国批准的名字是来法姆林，是Refamulin的英文音译。该药是一个完全天然的产物，是由白灵菇产生的。其分子量比较大，2007年就批准其作为外用药物，又经过了十几年的研究，2019年批准作为社区获得性肺炎（CAP）的治疗药物，2021年我国批准上市。
（2）来法莫林的抗菌活性就像大环内酯类，类似红霉素。大环内酯类也能够覆盖葡萄球菌，但是只能覆盖甲氧西林敏感的，而来法莫林能够覆盖MRSA，它对耐药的葡萄球菌也具有抗菌活性。革兰阴性菌覆盖得少，只包括流感嗜血杆菌、卡他莫拉菌等CAP常见的病原菌，还有非典型病原体、肺炎支原体等。来法莫林类似于大环内酯类，但对于大环内酯类耐药的病原菌，它依然有抗菌活性。
（3）药动学特性方面，该药既有静脉给药的，也有口服给药的。口服吸收不好，分子量很大，口服吸收25.8%，与大环内酯类相似，大环内酯类口服吸收往往低于20%。所以，该药口服与静脉给药的剂量相差很大，就是因为口服给药吸收的太少。该药半衰期很长，所以一天可以两次给药，静脉给药150mg，q12h即可；口服给药600mg，q12h。
（4）该药批准的适应证目前还仅是CAP。儿童CAP中很大一部分是由肺炎支原体引起的感染，肺炎支原体在我国耐药性很高，耐药率可以高达80%~90%。儿童可选择的药物非常少，成人还可以选择莫西沙星、四环素类药物，所以希望该药的“儿童CAP”适应证可以尽早获批，这样就会有更多的患者受益。

2. 康替唑胺
康替唑胺是噁唑烷酮类的衍生物，比利奈唑胺更新一些。这个药上市前，对临床对其的欢迎程度还不确定。因为它的抗菌活性并不强于利奈唑胺，但是上市后目前应用还不错。因康替唑胺不良反应比较小，有很多病人应用利奈唑胺后会出现骨髓抑制、胃肠道反应，如NTM感染、结核菌感染，这些患者需要长疗程，可以改成康替唑胺进行治疗。康替唑胺的给药剂量较利奈唑胺要大一点，800mg，q12h给药，该药目前也进入了医保谈判目录，很多医院也配备了这个药物。

3. 喹诺酮类药物
（1）喹诺酮类药物已经种类很多，总的来说，其对于革兰阳性菌的活性越来越强。到目前为止，新的喹诺酮类药物对于MRSA也具有抗菌活性，如奈诺沙星和西他沙星。
（2）奈诺沙星是我国首先全球上市的无氟喹诺酮类药物，对于MRSA有抗菌活性，其批准的适应证主要是社区获得性肺炎，给药剂量也较为适宜，0.5g（2片），qd口服。目前，该药也进入了谈判目录，很多医疗机构都在应用。该药不仅有口服剂型，也有静脉给药的剂型。
（3）西他沙星对于细菌的抗菌活性全线增强，不仅对革兰阳性菌，对革兰阴性菌的抗菌活性也增强，甚至对2/3的环丙沙星耐药大肠埃希菌依然有抗菌活性；对铜绿假单胞菌的抗菌活性也非常好。给药剂量非常小，一天100mg即可，明显小于其他喹诺酮类药物的给药剂量。
（4）几个喹诺酮类药物的药动学特性的比较



4. 酶抑制剂复方制剂
（1）现在临床应用较多的是头孢他啶/阿维巴坦，它主要是针对丝氨酸酶中的KPC酶，对于CRKP有较好的抗菌活性，但对于CREC抗菌活性较差，因为CREC主要产金属酶。
（2）中枢神经系统感染有多种病原菌引起的感染，都没有很好的治疗方法。如MRSA，万古霉素对其的抗菌活性很好，但穿透性较差，达托霉素穿透性也较差，利奈唑胺的穿透性很好，但是利奈唑胺是抑菌剂。CRKP也是同样，CRKP引起的中枢神经系统感染目前也没有很好的治疗药物，“三剑客”里除了酶抑制剂复方制剂之外，替加环素、多粘菌素均为抑菌剂，进入脑脊液的药量很少，所以对于中枢治疗的效果不佳。头孢他啶/阿维巴坦中的两个成分，中枢穿透性都不错，同时杀菌活性也较强，符合中枢感染、又是杀菌剂的治疗需要。华山医院的神经外科很发达，所以感染的病人比较多。作为回顾性的分析，发现头孢他啶/阿维巴坦治疗CRKP引起的中枢感染，疗效非常好。
（3）头孢他啶/阿维巴坦对于铜绿假单胞菌也具有较好的抗菌活性。其批准的适应证很广，只要是CRKP、CRE的感染，不管哪个部位都可以应用，因为其有“在治疗方案选择有限的成人患者中治疗革兰阴性菌引起的感染”适应证的批准。
（4）美罗培南/韦博巴坦，就目前国际上已经上市的酶抑制剂复方制剂来看，韦博巴坦的抑酶谱与阿维巴坦类似；雷利巴坦的抑酶谱也类似阿维巴坦。美罗培南/韦博巴坦与亚胺培南/雷利巴坦这两个药，特别是亚胺培南/雷利巴坦，目前国内已经做了III期临床试验，预计明年可能会上市。



（5）上表中红颜色的为金属酶，上述酶抑制剂对于金属酶尚无活性。现在也有一些酶抑制剂复方制剂对金属酶有活性，对于NDM也有活性，目前正在进行III期临床试验。2023年5月下旬，美国FDA刚刚批准一个新的酶抑制剂复方制剂上市，该药非常有特点，它的两个成分均为酶抑制剂，一个为舒巴坦+durlobactam，durlobactam是新的酶抑制剂，可以抑制丝氨酸酶，所以能够对CRAB有效。在中国CRAB 超过90%都是产OXA-23，这样便加强了舒巴坦对于鲍曼不动杆菌的作用，舒巴坦除了抑酶的作用外，它对于鲍曼也有抗菌活性。CRAB有97%对复合制剂敏感，同时使80%鲍曼醋酸钙不动复合体ABC对舒巴坦的MIC下降4倍。临床研究中发现，该制剂组比Colistin组的疗效好，肾毒性小，给药剂量是2g，q6h，静脉给药。

5. 四环素类药物
（1）依拉环素是四环素的衍生物，它的抗菌活性比替加环素更好一些，治疗CRO的临床应用更加合适。以下为该药的具体特性。




（2）奥马环素对于革兰阳性菌的抗菌活性增强，对革兰阴性菌的抗菌活性并没有替加环素强。所以推荐其用于社区获得性感染。

6. 新型铁载体头孢菌素类
铁螯合的新头孢菌素，其有利于抗菌药物进入胞内。现在上市的主要是头孢地尔，其抗菌谱很广。对碳青霉烯类不敏感（MIC≥2）的肠杆菌科细菌、铜绿假单胞菌、鲍曼不动杆菌以及嗜麦芽窄食单胞菌均具有抗菌活性，但缺点是用药后容易出现诱导耐药。该药目前正在进行III期临床试验，预计不久就会应用到临床中。

7. 多粘菌素
我国目前有4个新的多粘菌素研究，如果这4个新的多粘菌素制剂上市后，其特性可能会完全改变，抗菌活性更好，不良反应更小一些。

三、小结
总的来说，目前对于耐药菌感染，新的抗菌药物近几年又有趋暖之势。奈诺沙星、西他沙星、依拉环素、奥马环素、来法莫林、康替唑胺、头孢他啶/阿维巴坦均具有良好的抗菌特性。
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