【感染科普笔记2023-12-25】刘正印丨WHO真菌优先清单

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讲者丨刘正印（北京协和医院）
整理丨梁思亮（开封市人民医院）
审核丨卢珊
来源丨SIFIC 2023“全国感控与耐药感染”联合大会

真菌感染构成了巨大的公共卫生风险，必须引起全球范围的重视。2022年WHO发布了首次的真菌优先秩序清单，这是一个真菌方面全球性的最大的进展，共纳入了19种真菌。来自北京协和医院的刘正印教授对这份清单进行了详细的解读，包括清单制订的目的、纳入真菌病原体的考量因素、清单的目标受众、最终真菌病原体排序的依据、最终排序的真菌病原体、以及重要的真菌病原体的基础知识等。



2022年WHO首席发布真菌菌种的优先秩序清单，清单中包含19种真菌，具体菌种如下图：



一、WHO发布真菌优先清单的目标

• 指导和推动对构成最大公共卫生威胁和或知识差距最大的病原体的研究工作。
• 促进国际协调，为在探索和研发的投资提供信息，以发现新的和优化现有的治疗和诊断方法，并改善患者的结果。
• 监控抗真菌药物渠道，跟踪趋势并找出差距。
• 确定研发重点，使投资和资金与已确定的未满足的公共卫生需求相匹配。
• 促进知识更新，以提高全球对真菌感染和抗真菌药物耐药性的理解和应对，告知并帮助决策者设计和实施应对IFDs和抗真菌药物耐药的措施。
  

二、WHO发布真菌优先清单的范围

• 重点关注了引起急性、亚急性全身性真菌感染的真菌病原体，这些真菌感染存在耐药性或其他可治疗和管理挑战。
• 所包括的病原体都与严重死亡和/或发病的风险有关。
• 主要关注全身侵袭性真菌感染。
• 未来类似的评估对经济、健康影响比较大的真菌，特别是那些引起粘膜、皮肤和眼睛感染的真菌。
  

三、发布真菌优先清单的目标受众

• 负责传染病和AMR监测、制定和实施感染预防和控制措施、国家行动计划和公共卫生政策的卫生部门或同等机构的国家和地方决策者。
• 医学真菌学家、公共卫生研究人员、全科医生和其他医疗和保健提供者。
• 医疗保健、传染病、医学真菌学和公共卫生专业协会。
• 制药和诊断行业、学术和公共卫生研究机构。
• 投资于基础研究、新抗真菌药物和诊断方法的研发和实施的研究资助和公私合作伙伴。
  

四、最终真菌病原体排序的依据和分组排序
根据数值分数和世界卫生组织“真菌优先病原体清单”问题咨询小组的一致讨论，对所包括的19种真菌病原体进行了排名，并将其分为三个优先组。
1.影响优先次序排列的每项标准的相对重要性权重
抗真菌药物耐药性（38.5%）
死亡（13.9%）
循证治疗（11.9%）
获得诊断的方法（10.4%）
年发病率（8.5%）
并发症及后遗症（8.4%）
其余标准的相对重要性低于5%

2.根据排序发现四个关键问题
（1）公共卫生的重要性是优先考虑的一个强有力的决定因素。新型隐球菌，耳念珠菌，烟曲霉和白色念珠菌4个真菌值得重视。
（2）抗真菌药物研发是重中之重（尤其是部分高优级别）。比如多育节荚孢霉、镰刀菌属、毛霉目、赛多孢菌属等没有非常有效的药物。
（3）系统性综述揭示了全球真菌感染负担和抗真菌药物耐药性方面的主要知识空白。
（4）真菌病原体的分布和流行病原学因地区而异。

3.最终排序的真菌病原体
最优先级：新生隐球菌、耳念珠菌、烟曲霉、白色念珠菌。
高优先级：光滑念珠菌、组织胞浆菌属、真菌性足菌肿病原体、毛霉目、镰刀菌属、热带念珠菌、近平滑念珠菌。
中等优先级：赛多孢子菌属、格特隐球菌、多育节荚孢菌、马尔尼菲篮状菌、球孢子菌属、耶氏肺孢子菌、克柔念珠菌、副球孢子菌属。

五、实施和使用WHO 最终真菌病原体优先清单行动的领域
真菌病原体优先排序行动可以在以下三个领域执行：①改进监测；②针对性支持研发和创新；③加强公共卫生干预（相互关联的行动领域相辅相成）。

六、优先清单中真菌病原体相关知识
1.新生隐球菌
新生隐球菌在自然界广泛存在，是一种机会性真菌病原体，经呼吸道吸入，死亡率很高。无论是免疫功能低下，还是非免疫功能低下都可以发生感染。治疗药物在某些地方获取不了，治疗受限。
治疗：尽管已为主要风险人群（HIV）制定了治疗指南，但许多国家不能获得推荐的抗真菌药物，也没有针对非HIV风险人群的明确指南。局限性隐球菌病可用氟康唑治疗，而严重和播散性病例则用两性霉素B联合氟胞嘧啶治疗，然后逐步减少氟康唑。严重和播散性病例则用两性霉素B联合氟胞嘧啶治疗。

2.耳念珠菌
全球性分布。耐药性根据区域不一样，耐药的机率也不同，对公共健康的危害非常大，尤其在院内感染方面，耳念珠菌占到了很重要的比例。预防措施不完善（没有疫苗），耐热，且部分对常用消毒剂不敏感。
耳念珠菌是一种可引发侵袭性念珠菌病的酵母菌。耳念珠菌引起的侵袭性念珠菌病是一种高死亡率（29%～53%）的危及生命的疾病。耳念珠菌有很强的暴发潜力，新冠期间已经在医院暴发了几次疫情。
治疗：对大多数可用的抗真菌药物具有内在抗药性（唑类耐药），一些菌株泛耐药。侵袭性念珠菌病通常用棘白菌素治疗，耳念珠菌对氟康唑的耐药率高达87%～100%，对其他唑类药物的敏感不一，对两性霉素B的耐药率35%，对棘白菌素的耐药率较低。
中国耳念珠菌临床发生发展情况和美国有所不同，其所引发的感染仍属个案；且药物敏感性高，致病性和其他非白念珠菌相比并不强。不需要过度解读。

3.烟曲霉
烟曲霉是一种普遍存在的环境霉菌，可感染人类并引起曲霉病。它从环境中吸入，主要导致肺部疾病，但可以传播到大脑等其他部位。
曲霉病是一种用于广泛感染的术语，从过敏反应、定植和半侵袭性疾病到急性侵袭性曲霉病。
唑类耐药的侵袭性曲霉病致死率极高（47%～88%）。

4.白色念珠菌
是一种真菌病原体，是健康人体微生物群的一部分，但也可能会引起粘膜感染或产生侵袭性念珠菌病。近年发病率越来越少，而对唑类的耐药率越来越高，这是值得我们重视的。
侵袭性念珠菌病死亡率高达20%～50%。
治疗：抗真菌药物的耐药不常见。侵袭性念珠菌病的治疗通常包括棘白菌素，然后在适当的情况下降级使用唑类药物。

5.光滑念珠菌
光滑念珠菌是一种共生酵母菌，可引起侵袭性念珠菌病（发病率通常仅次于白色念珠菌，可以引起侵袭性念珠菌病，涉及血液、心脏、中枢神经系统、眼、骨骼/或内脏）。
由光滑念珠菌引起的侵袭性念珠菌病的死亡率可高达20%～50%，不同的研究有不同的结果。
侵袭性光滑念珠菌感染疾病的预防措施尚未建立。尽管抗微生物耐药（AMR）正在增加（唑类耐药、棘白菌素耐药率在增加）并构成挑战，但仍有治疗指南可用。

6. 组织胞浆菌
是一个地方性真菌病（美国多见），但现在越来越倾向于全球性分布，也有一些暴发流行的趋势（无人传人）。
组织胞浆菌是引起组织胞浆病的全球分布的病原体，是一种双相真菌，主要影响肺部，并可播散到中枢神经系统、血液和身体其他部位。播散性组织胞浆菌病特别影响免疫抑制患者，但也可能感染健康个体。
播散性组织胞浆菌病是一种危及生命的疾病，在HIV患者中死亡率为21%～53%。对唑类和两性霉素类耐药比较少见的，临床治疗效果比较好。

7.真菌性足菌肿病原体
真菌病是一种与严重残疾相关的深部组织感染。它可以由各种真菌病原体引起，这些病原体通过皮肤的裂口进入人体。
全球发病率未知。真菌病在中低收入国家的穷人中尤其普遍，并且似乎具有显著的地理变异性。
行为干预在疾病预防方面是最好的措施，但其影响未得到全面评估。尽管可以给予抗真菌治疗、耐药性也不是问题，但是通常需要对感染区域进行截肢（截肢后才能达到治疗的目的，如果不做截肢则治疗效果不好）。

8.毛霉菌
毛霉菌是由不同属组成的一大类真菌。在全球分布，引起广泛感染，称为毛霉菌病。
主要感染免疫功能底下的患者，但也可能发生在糖尿病控制不佳的患者和有创伤，特别是皮肤和软组织损伤的患者身上。
侵袭性毛霉菌病死亡率高达23%～80%，可以使用手术和抗真菌药物等治疗方法。

9. 镰刀菌
镰刀菌属属于全球分布的丝状真菌的一个大属，在自然界中发现，可感染人类引起镰刀菌病。
侵袭性镰刀菌病是一种危及生命的疾病，死亡率从43%～67%不等。镰刀菌似乎天然对多数抗真菌药物具有耐药性，治疗很困难。

10.热带念珠菌
热带假丝酵母菌人体正常菌群，但也能引起侵袭性感染。侵袭性感染危及生命，成人死亡率为55%～60%，儿科患者死亡率为26%～40%。没有具体的预防措施。
治疗：热带念珠菌对唑类（包括氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑和泊沙康唑）的耐药率通常在0%～20%之间，一些研究报告的耐药率更高达40%～80%。因此，通常用棘白霉素经验性治疗。

11.近平滑念珠菌
近平滑假丝酵母是人体正常菌群的一部分，但也会引起侵袭性感染。由于其易形成生物膜，应特别关注其导致的中心静脉导管感染。
侵袭性念珠菌病是一种危及生命的疾病，死亡率从20%～45%不等。
尽管AMR面临一些挑战，但仍有有效的治疗方法。由于感染与中心静脉线路密切相关，因此减少感染的护理措施非常重要。
治疗：唑类耐药常超过10%。对棘白霉素、氟胞嘧啶和两性霉素的耐药性很少见，但总体而言，与其他念珠菌相比，棘白霉素的MIC更高。侵袭性念珠菌病根据经验用棘白霉素治疗，但一旦确定了易感性，可以使用其他抗真菌药物，如唑类药物。

12.赛多孢菌属
导致人类感染的赛多菌霉有7个种，临床常见有3个种：尖端赛多孢霉、桔黄赛多孢霉、波氏赛多孢霉。普遍在于土壤、污水、腐物等受污染的环境中。多发生于艾滋病、器官移植、淋巴瘤、白血病、长期应用糖皮质激素或免疫抑制剂等免疫功能缺陷的人群中。也可发生于免疫功能正常者，如创伤、污水淹溺者等。
感染可以局限于局部，或延伸至周围组织、或传播（经血）至远处器官，造成肺部、关节、皮肤、足菌肿、眼部及中枢神经系统等多部位感染。
赛多孢子菌可以定植在既往受损的支气管肺中（如老年肺结核、囊性纤维化或其他病因所致支气管扩张）。G试验阳性，GM试验阴性。

13.多育节荚孢霉
多育节荚孢霉是一种全球分布的病原体，可在免疫功能底下的患者中引起侵袭性多育节荚孢霉病。侵袭性多育节荚孢霉是一种威胁生命的疾病，成人死亡率为50%～70%，免疫缺陷儿童死亡率为50%。肺部、血压、CNS、其他器官及全身感染。耐药率高，对伏立康唑和特比奈芬敏感。辅助手术治疗。

14.马尔尼菲篮状菌
在国内南方比较多，但近年有向北方迁移的趋势。通过呼吸途径感染。侵袭性马尔尼菲篮状菌是一种危及生命的疾病，尤其是在感染HIV的成年人中，但也会感染健康个体。耐药性低，目前还没有临床折点，不便于研究确定抗真菌药物的耐药率。与伊曲康唑、泊沙康唑和伏立康唑等其他唑类相比，氟康唑的MIC更高。阿尼芬净和卡泊芬净的MIC较高。

15.耶氏肺孢子菌
主要在免疫功能低下的病人，主要是HIV、肿瘤。通过空气从人到人传播的机会性真菌病原体。耶氏肺孢子菌肺炎死亡率0～100%，通常用复方磺胺治疗。

16.副球孢子菌
吸入极少剂量就可以导致感染，致病率非常高。环境中的真菌孢子通过呼吸或破损的皮肤进入人体而感染。主要累积肺、皮肤黏膜、淋巴结和网状内皮系统的其他器官。死亡率中等。免疫受损者为高风险人群，健康者也是可以感染。治疗方案成熟，但是在许多国家并没有相关的抗真菌药物。

小结
目前真菌在全球性的分布越来越明显，区域性的差别越来越少；不同的真菌治疗药物有一定的差距；在公共卫生方面，对真菌的投入也比细菌少。因此，真菌病原体分级的目的是想把更多的研究资源往一些更重要的病原菌上倾斜，让其在诊断和治疗上有突破，让决策者和实施方面，对侵袭性真菌病和抗菌药物耐药的问题加以关注。
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