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呼吸机相关性肺炎（VAP）是指在气管插管48小时后出现的新发肺炎，是重症监护室（ICU）最常见和最致命的院内感染。2016年美国感染性疾病学会指南已将VAP与医院获得性肺炎（HAP）定义区分开（HAP仅指住院后发生的没有气管插管的、与机械通气无关的肺炎；VAP 则为气管插管及机械通气后发生的肺炎），而欧洲学会及我国认为VAP仍属于HAP的特殊类型[1-3]。
在接受机械通气的患者中，VAP的发生率约在9%~27%之间，其死亡率估计为13%，并会导致全身抗生素用量增加、机械通气时间延长、ICU住院时间延长和费用增加[4-6]。非免疫缺陷患者的HAP/VAP通常由细菌感染引起，常见病原菌的分布及其耐药性特点随地区、医院等级、患者人群及暴露于抗菌药物的情况不同而异，并且随时间而改变。铜绿假单胞菌在欧美VAP相关病原菌中占主导地位，而我国三级医院则分离出更多的鲍曼不动杆菌。在所有与VAP相关的死亡病例中，有三分之一到一半是由感染直接导致的，其中因铜绿假单胞菌和不动杆菌属感染引起的病例死亡率更高[7,8]。
由于VAP具有较强的异质性，其临床表现、影像学、实验室检查的诊断特异性均较低，兼之鉴别诊断范围广泛，导致临床很难及时诊断VAP。与此同时，细菌耐药给VAP的治疗带来了严峻挑战。据估计，在使用机械通气的前5天，发生VAP的风险为3%/天，第5~10天为2%/天，其余时间为1%/天。发生率高峰一般在通气7天后，因此存在一个可以早期阻止感染的窗口[9,10]。很多研究着眼于VAP的预防，但尽管对VAP预防措施进行了数十年的研究和尝试（如避免插管，防止再插管，减少镇静、床头抬高30°~45°和口腔护理等），但其发病率似乎并未下降，相关医疗负担仍然非常重。
自二十世纪四十年代以来，吸入抗生素一直用于治疗慢性气道感染。因其可以最大限度地将药物输送到发生感染的目标部位（即气道）并减少全身副作用的特点，已在多种疾病中展现不俗的应用价值。吸入抗生素现已获得美国食品药品管理局（FDA）和欧洲药品管理局（EMA）批准应用在囊性纤维化中；在支气管扩张症中吸入抗生素可以在显著降低细菌负荷和恶化频率的同时不增加总体不良事件，目前相关指南已将其作为铜绿假单胞菌感染和频繁加重患者的一线治疗；在肺移植围手术期吸入抗生素也可作为辅助或预防用药[11,12]。但在2016年的美国VAP指南中，由于缺乏大规模的随机对照试验，专家对于辅助吸入抗生素的效果缺乏信心。2020年发表的3期试验（INHALE）也未能获得阳性结果（吸入阿米卡星辅助静脉注射抗生素治疗革兰氏阴性菌感染引起的VAP患者，一项双盲、随机、安慰剂对照、3 期优效性试验，共纳入807例患者，全身用药+辅助吸入阿米卡星10天）。
在此背景下，以法国图尔地区大学医院中心（CHRU）研究人员为主的研究团队采用不同的研究策略，开展了一项由研究者发起的、多中心、双盲、随机对照的优效性试验（AMIKINHAL），在法国19个ICU对吸入阿米卡星或安慰剂预防VAP进行了比较 [13]。
研究共纳入847名有创机械通气72~96小时之间的成人患者，入组患者按1:1的比例随机分配吸入阿米卡星（N=417，20 mg/kg理想体重，QD）或吸入安慰剂（N=430，等量的0.9%氯化钠）3天，主要终点为自随机分配开始至第28天期间VAP的首次发作。
试验结果显示在28 天时，阿米卡星组有62名患者（15%）发生了VAP，安慰剂组有95名患者（22%）发生了VAP（发生VAP的限制平均生存时间差为1.5天；95% CI，0.6~2.5；P=0.004）。
图1. 发生VAP的患者
安全性方面，阿米卡星组和安慰剂组分别有7名患者（1.7%）和4名患者（0.9%）出现与试验相关的严重不良反应。在随机分组时未出现急性肾损伤的患者中，阿米卡星组有11名患者（4%），安慰剂组有24名患者（8%）在第28天时出现了急性肾损伤（HR，0.47；95% CI，0.23~0.96）。
这项临床试验具有三大亮点。首先，在研究设计方面，AMIKINHAL试验吸取了IASIS试验（一项随机双盲、安慰剂对照、平行组2期试验，纳入143名患者，评估了阿米卡星-磷霉素吸入全身治疗革兰氏阴性菌感染引起的VAP的安全性和有效性）与INHALE试验以阴性结果收尾的经验教训，其着眼于VAP的预防，并获得了较为不错的结果。由于机械通气及VAP患者死亡率高、住院时间长等特性，如果吸入阿米卡星能够在减少这部分患者死亡及住院时长方面得到有显著差异的结果，对于临床将更有价值。不过考虑到每个患者和每个中心后期治疗及护理的异质性，研究时会出现大量的混杂因素干扰，因此可能也很难得到可归因于吸入抗生素的阳性结果。由此可见，一个成功的临床研究除了要有优秀的研究设计，也要选择合适的主要终点。
其次，尽管在各项VAP指南中都不把氨基糖苷类抗生素作为单药推荐，但氨基糖苷类抗生素可以覆盖VAP患者常见的病原菌（包括铜绿假单胞菌、不动杆菌属等），而且由于其在肺上皮细胞中吸收有限、在感染部位浓度高和全身毒性低的特点，氨基糖苷类抗生素在吸入类抗生素中广受青睐。本文与早前发表的小样本庆大霉素气管内给药效应大小综合估计相同，共同说明了吸入氨基糖苷类抗生素预防VAP的效果。还要注意的一点是，大部分吸入性抗生素相关试验选择的安慰剂对照都是生理盐水，但要考虑到雾化吸入生理盐水本身就可以起到一定程度的稀释痰液、帮助祛痰的效果，生理盐水可能会对研究结果分析造成一定干扰，在研究中应综合考虑。
再者，对于HAP/VAP的药物治疗，因地制宜非常重要，而相应的抗生素预防也应秉持这一观念。不同地区不同医院级别，从病原菌分布到耐药性均有很大差别，同时无论插管时间长短，当地ICU生态都是感染多重耐药菌的最重要危险因素，因此经验性治疗时应尽可能参考当地医院微生物学的资料，不能盲目参照指南或三级医院经验。同时，需要机械通气的危重患者往往合并多系统疾病，而且在应激状态等多因素共同作用下，也可能出现肠道微生物向肺部串扰的现象，内外叠加导致的疾病高异质性也决定了每一项新干预措施的大面积临床推广都任重道远。
总之，这篇文章体现了吸入抗生素阿米卡星在预防VAP中的应用价值，并为后续研究提供了一个可参考的预防性使用吸入抗生素时间窗及应用人群。如果日后能在更多国家和地区以及多个国家的患者中得到验证，则有望改写指南，为临床医生预防ICU患者发生VAP提供新的手段。我国目前仅有妥布霉素吸入溶液这一种吸入抗生素获批上市，其适应证是用于治疗伴肺部铜绿假单胞菌感染的支气管扩张症。我们需要进一步推进吸入抗生素的高质量优效性临床试验，推动更多吸入抗生素的上市并拓展其适应证，使更多的不同疾病患者从中受益。
nejmoa2310307.pdf
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发表于 2023-12-4 11:48
发表于 2023-12-4 13:13
学习了，谢谢老师们的分享