【感染科普笔记2023-11-27】宗志勇丨多重耐药菌致病第一步—肠道定植

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讲者丨宗志勇(四川大学华西医院)
整理丨万艳春（江苏省淮安市第一人民医院分院）
审核丨蓝雪0816
来源丨SIFIC 2023“全国感控与耐药感染”联合大会
细菌耐药问题已经构成了我国乃至全球的重大公共健康威胁。关注多重耐药菌（MDR）防控、切实减少死亡风险已经成为目前的重要感控工作，但多重耐药菌是如何进入人体定植、增殖和传播还在不断研究中。在SIFIC 2023“全国感控与耐药感染”联合大会上，四川大学华西医院的宗志勇教授为我们介绍了多重耐药菌致病第一步—肠道定植。



一、肠道定植是感染的前奏
研究者对70%的医院ICU工作人员进行大便筛查，结果无碳青霉烯耐药肺炎克雷伯菌（CRKP）细菌定植。研究者进一步开展了抗菌药物使用不同时长导致小鼠CRKP定植试验。研究方法如下：小鼠分为3组，每组10只。第一组为对照组，不使用抗菌药物；第二组和第三组模拟ICU患者情景，使用美罗培南；三组均在3天后引入CRKP，不同的是第二组3天后停药，而第三组继续使用抗菌药物；引入CRKP14天后，观察是否存在定植，其定植量是多少。结果显示：三组小鼠CRKP排菌量随时间的变化不同。第一组在引入后有一个CRKP排菌量的小高峰，但逐步下降，3-5天后不再检出CRKP，其排菌量与引入量相同，研究者判定不扰乱其菌群不使用抗菌药物则不会出现增殖和定植；第二组在引入后同样有一个CRKP排菌量的高峰，但明显高于第一组，达106CFU/ml，且高于引入量，之后排菌时间较第一组延长2天，逐步下降至7天后不再检出CRKP，研究者判定其出现增殖和定植；第三组在引入后CRKP排菌量一直维持在高水平，研究者判定其具有极强的感控意义，一直在排菌的同时污染环境，其出现明显增殖和定植；这个试验是比较常见的试验，说明了抗菌药物与多重耐药菌的关系。



研究者继续研究。第一组和第二组在第14天再次给予美罗培南，第三组则从第14天开始停药。结果是出乎意料的。第一组在给药后第二天就检测出排菌，且持续上升至高水平，研究者更正其原先的判定，认为先前就存在定植，只是定植量低于检测阈值，一旦有抗菌药物干扰，菌群其迅速增殖；第二组则明显高于第一组的排菌量，且维持在高水平；第三组排菌量则开始下降，但下降速度缓慢且维持在较高水平，影响比较长远和持久。这个试验充分说明：CRKP非常容易定植，定植对人体的影响与人的行为（主要是抗菌药物的使用）有关。



大量研究表明，共生微生物群的耗竭会导致肠道内肺炎克雷伯菌的急剧扩张，加剧其定植，增加易感染患者的菌血症风险。通过研究描述出了ICU患者体内肠道细菌的定植过程。刚进入ICU的患者体内敏感菌居多，但抗菌药物使用后，敏感菌被杀死而减少，ICU环境内的多重耐药菌进入体内定植。随着抗菌药物的大量、长期使用，敏感菌进一步减少，耐药菌不断增殖，突破肠道屏障造成自身的感染，随着患者长期大量排菌，造成环境的污染。
一、定植抗力
研究表明，人体内有抑制多重耐药菌定植和增殖的机制。儿童中，产酸克雷伯菌与肠道正常菌群一起通过竞争性利用β葡萄糖苷抑制KP的定植。同样，鼻腔内的路登葡萄球菌通过产生抗菌肽来对抗金黄色葡萄球菌的定植。类似的情况很多。例如肠道的拟杆菌门通过宿主免疫（IL-36）抑制KP肠道定植，变形杆菌门通过宿主免疫（IL-17A）抑制KP上呼吸道定植，还有很多机制尚不清楚，需要进一步地探索。
二、肠道内的竞争
研究者通过新NICU的启用，通过环境检测、病人筛查逐步还原NICU细菌引入、定植、传播的过程，研究时间为6个月，检测到143株CRKP，短短半年就有17个KP克隆引入NICU，同一克隆多次传入，引入后部分克隆造成环境污染，有一半的克隆造成患者之间传播，优势克隆有2个，在多个患者之间造成广泛污染和广泛传播。研究说明，细菌之间竞争激烈，优势克隆利用乙醇胺能力增强。这也是今后研究的方向，可以调节营养、降低其利用能力来减少它的优势。
三、去定植尝试

• 粪便移植：很多研究证明可以有效去除艰难梭菌，但有研究未能有效去除产ESBL或CRE定植，研究者被质疑是因为使用胶囊试剂而失败，建议灌入治疗以恢复菌群。
• 噬菌体去定植：有研究使用口服或经直肠的自制噬菌体成功去除了1例患者的肠道定植CRKP。目前各个研究团队正在尝试中。
  

小结
宗志勇教授应用诙谐的语言、生动的案例和清晰图例的比较详细说明了多重耐药菌在体内定植、增殖和传播的过程。研究表明，细菌很容易定植，其如何作用与人的行为（主要是抗菌药物的使用）有关。随着抗菌药物的大量、长期使用，体内的敏感菌不断减少，耐药菌不断增殖，最终突破肠道屏障，造成环境的污染和自身的感染；但同时人体内存在着定植抗力，多种机制抑制多重耐药菌定植和增殖，且细菌之间竞争强烈。这些研究结果为我们指出了今后研究的方向。
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