【感染科普笔记2023-11-16】高燕丨新冠与流感病毒混合感染研究进展

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讲者丨高燕（北京大学人民医院）

整理丨杜凤霞（内蒙古包钢医院）
审核丨王玉兰/蓝雪0816
来源丨SIFIC 2023“全国感控与耐药感染”联合大会



春冬季是呼吸道疾病的高发季，新冠未退，流感也已伺机而动，面对流感病毒与新冠肺炎病毒双重流行的潜在风险，我们应如何识别、诊疗、防控，请听来自北京大学人民医院高燕教授在SIFIC 2023“全国感控与耐药感染”联合大会上分享的新冠与流感病毒混合感染研究进展。
一、病原学
（一）甲型流感和SARS-CoV-2的结构和基因组

• 甲型流感病毒颗粒的病毒粒子结构：病毒利用唾液酸细胞受体贴附在靶细胞上。1918年流感大流行，又称“西班牙流感”，导致全球约5000万人死亡。
• SARS-CoV-2病毒结构：ACL-2是负责介导SARS-CoV-2感染的宿主细胞受体，SARS-CoV-2是导致COVID-19大流行的新型冠状病毒。
  

（二） 甲型流感和SARS-CoN-2病毒的传播和疾病谱

• 甲型流感和SARS-CoN-2病毒人际传播途径：SARS-CoV-2的主要传播方式是通过呼吸、打喷嚏、咳嗽等产生的飞沫进行人际接触，此外，病毒可通过与受感染对象的直接接触或间接接触在人之间传播，通过手介导病毒从受污染的污染物转移到口、鼻或眼睛。
• pH1N1和COVID-19疾病谱：虽然这两种病毒的传播途径相同，但两者的病例谱差异很大，两种病毒最常见的是轻度或无症状感染，然而，pH1N1轻度或无症状病例的比例(约94.98%)高于SARS-CoV-2 (80%)，COVID-19病死率高。
  

（三）两种病毒的病原学特点比较


二、 流行病学

• 中国武汉一项2020年1月12日至2月21日的研究共纳入307例患者。其中单纯SARS-CoV-2感染者占42.7%(131)，合并流感病毒感染者57.3%(176)，其中49.8%(153)合井甲型流您病毒感染，15%(23)合并乙型流感病毒感染。同时感染SARS-CoV-2和乙型流感病毒的患者预后不良的风险更高，因此，建议在COVID-19暴发流行期间同时检测两种病毒。
• 英国一项对SARS-CoV-2合并呼吸道病毒感染的研究。自2020年2月至2021年12月其纳入6965例患者84%(583例)合并病毒感染，且3.26%(227例)合并流感病毒感染，合并呼吸道合胞病毒、腺病毒分别为3.2%(220%)、1.95%(136例)，与单纯SARS-CoV-2相比，合并流感病毒者接受有创机械通气的几率增加相关。
• 加州北部在2020年3月3日至25日对1217例标本进行SARS-CoV-2合并其他呼吸道病原研究。发现9.5%(116)SARS-CoV-2检测阳性，其中仅有1例为SARS-CoV-2合并流感病毒感染
• 土耳其在2020年3月10日至5月10日对1103例COVID-19患者进行研究，发现6例(0.54%)合并流感病毒感染。
  

三、病理机制

• 最早武汉大学对流感病毒增加SARS-CoV-2感染性的机制进行研究，包括细胞实验、动物实验、ACE2、干扰素信号等方面研究。
• 研究发现，IAV感染后A549细胞对SARS-CoV-2感染变得敏感，而且IAV和SARS-CoV-2共同感染可导致小鼠肺部发生更严重病理改变。
• IAV感染后A549细胞ACE2 mRNA水平增加2-3倍，而IAV合并SARS-CoV-2感染后ACE2 mRNA水平增加28倍，且敲除ACE2后IAV介导的SARS-CoV-2感染增强消失。
• 提出SARS-CoV-2感染增强与IFN信号通路无关。
  

多项研究显示：

• IAV和SARS-CoV-2共感染引起小鼠肺部发生更严重的病理改变。
• 在雪貂模型中比较单独感染SARS-CoV-2、IAV以及合并感染两者，发现合并感染的雪貂体重减轻更明显、临床表现更重，对雪貂鼻部和肺组织的病理研究发现合并感染引起的炎症病变更为严重。
• 当SARS-CoV-2感染后再感染甲型H1N1时，SARS-CoV-2的复制无显著差异。
• 甲型H1N1的复制动力学受到先前SARS-CoV-2感染的影响，在感染后72小时甲型H1N1病毒载量降低了2log10。
• 在感染流感病毒后感染SARS-CoV-2的鼻腔HAE患者中SARS-CoV-2病毒载量在48和72小时下降了约2log10。
• 在K18-hACE2转基因小鼠模型的研究发现，合并感染SARS-CoV-2和IAV延长感染时间，同时BALF中免疫细胞浸润和炎症因子水平增高，导致严重的肺炎和肺损伤。而且合并感染可引起严重的外周血淋巴细胞降低，导致总IgG中和抗体滴度降低以及CD4+T细胞对每种病毒的反应降低。
• 在雪貂和K18-hACE2模型小鼠中进行H1N1感染后顺序感染SARS-CoV-2的研究指出，合并感染延长了COVID-19临床表现的持续时间，并增加肺损伤但减少雪貂咽拭子排毒时间及肺部病毒载量，合并感染的小鼠的死亡率增加。
• 英国一项研究表明与单纯SARS-CoV-2相比，合并流感病毒者接受有创机械通气的几率增加相关，相较于单纯新冠病毒感染，流感合并新冠病毒感染患者机械通气OR值为414(P<0.001)。
• 伊朗对死于SARS-CoV-2及其他呼吸道病毒感染的患者进行研究，发现SARS-CoV-2阳性死亡病例中，流感病毒合并感染占22.3%。
• 国内研究对比单纯感染及合并甲型流感病毒，合并乙型流感病毒，发现合并乙型流感病毒患者的预后不良发生率更高(30.4%)。
  

有研究指出甲型流感合并SARS-CoV-2对疾病的结局影响不大，并可能缓解患者的细胞因子风暴。
这些差异与不同研究所在地区的流感毒株、研究开展时间、呼吸道标本送检率以及观察性研究中的选择偏倚相关。
四、临床表现
患者多表现为发热、咳嗽、鼻塞、头痛、乏力等症状，部分可有咳痰、咯血、胸痛、呼吸困难、关节痛、纳差、恶心、腹泻等表现，与COVID-19的典型症状类似，而且这些症状也与流感的症状类似。
五、实验室及影像学检查
（一）一般实验室检查
WBC正常或轻度减低，LY减低或正常，CRP可正常或轻度升高。部分患者可有转氨酶、肌钙蛋白和铁蛋白等升高。

• 有研究表明与单纯COVID-19患者相比，合并流感患者在肝功能、肾功能、凝血功能及炎症指标(IL-6、IL-8及CRP)等方面无明显差异，但合并乙型流感的患者更容易出现胸部CT异常，淋巴细胞减少及嗜酸性粒细胞减少，表明疾病更严重。
• 也有研究报道与单纯SARS-CoV-2感染相比，合并甲型流感疾毒感染者在IL-2R、IL-6、IL-8、 TNF-a、cTNI水平上均低于单纯SARS-CoV-2感染，提示共同感染可能降低细胞因子风暴。
  

（二）影像学特点
胸部CT以斑片状、磨玻璃影多见，也可出现多叶段渗出性病灶，重者可有双肺弥漫的渗出性病变或实变极少数患者可出现胸腔积液。部分轻症患者完善胸部X线可无明显异常。
（三）病原学相关检查

• 目前在已经发表的对新冠与流感的合并感染中，病毒核酸检测是COVID-19诊断的金标准，流感的诊断主要依据病毒核酸检测、病毒抗原检测以及血清学检测。多重核酸检测技术是指在同一反应管中同时进行多个病原体的核酸检测技术，根据原理可分为多重聚合酶链式反应(polymerase chain reaction, PCR)、等温扩增技术、宏基因组测序等技术。
• 多重PCR技术对细菌和病毒的检测有较高的灵敏度和特异性，操作过程简便，在呼吸道感染病原体诊断中发挥了重要作用。
• 对于疑似混合感染的患者，可通过多重核酸检测技术提高病原体检出以协助临床诊断和治疗。
  

六、治疗及预后

• 早期报道中，新冠合并流感的治疗药物包括洛匹那韦-利托那韦、羟氯喹、奥司他韦、干扰素、阿奇霉素。
• 第十版新型冠状病毒感染诊疗方案中建议奈玛特韦/利托那韦、莫诺拉韦、先诺特韦/利托那韦、氢溴酸氘瑞米德韦可作为抗新冠病毒药物。
• 目前抗流感病毒药物可根据作用机制分为病毒RNA聚合酶抑制剂、NA抑制剂、HA抑制剂等。临床上常用药物包括玛巴洛沙韦、奥司他韦、帕拉米韦、阿比多尔等。
• IDSA推荐对疑似或确诊流感患者应用NAI进行抗病毒治疗，一般疗程为5天，对于重症感染、免疫抑制患者疗程相应延长。
  

七、流感与COVID-19共同流行时期建议

• 在流感病毒和SARS-CoV-2共同流行期间，对于流感样疾病(IL1)患者和具有肺炎症状的患者应该同时进行流感和COVID-19检测。
• 应该加强对IL1和不明原因肺炎的全球监测，保持流感病毒、SARS-CoV-2病毒共享，协助明确在大流行期间的流行株以及疫苗组成。
• 扩大对合并感染的病原体检测，特别是能引起并发症的呼吸道病原体。
• 增加高危人群(如老年人)和卫生保健工作者的季节性流感疫苗接种覆盖率，并做好预防或早期流感抗病毒治疗的准备。
  

（一）对管理部门、临床医生和疾病监测系统在流感病毒和SARS-CoV-2共同传播期间的建议


（二）中国流感疫苗预防接种技术指南（2022-2023）

• 2021年10月，WHO发布季节性流感疫苗与新冠疫苗同时接种的建议。
• 2022年5月，WHO更新的流感疫苗立场文件，亦建议灭活流感疫苗可以与新冠疫苗同时接种，结合WHO立场文件及其关于新冠疫苗和流感疫苗同时接种的建议，以及目前国际上发表的和我国已开展的有限的关于同时接种研究结果，经审慎考虑，认为18岁及以上人群同时接种灭活流感疫苗和新冠疫苗安全性和免疫原性是可以接受的，可以降低感染流感病毒或新冠病毒后出现严重疾病的风险，能够提高免疫接种效率，减少接种者前往接种门诊的次数。
• 同时接种时应在两侧肢体接种部位分别进行接种，另一方面，还需要加强疫苗接种后不良事件监测，并开展更多的研究以积累更充分的同时接种的证据。
  

感 悟
高燕教授结合案例从病原学、流行病学、病理机制、临床表现、实验室检查及影像学、治疗及预后等多维度阐述了新冠与流感病毒混合感染研究进展情况，为大家在今后的诊疗工作提供了新的思路，在流感和COVID-19共流行期间如何诊断、监测、接种疫苗和使用抗病毒药物中给予的建议具有指导性意义。
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梅花丁

面对流感病毒与新冠肺炎病毒、支原体等多重感染的潜在风险，医疗机构内标准预防及额外预防显得尤其重要

aaalxl

今年是对呼吸道考验的一年。

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