【感染科普笔记2023-11-16】姚雨濛丨非结核分枝杆菌（NTM）的院内感染防控

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讲者丨姚雨濛（复旦大学附属中山医院）
整理丨孙双凤（河南省洛阳正骨医院）/孙睿（四川省宜宾市第一人民医院）
审核丨蓝雪0816
来源丨上海市级医院院感防控技能培训基地
非结核分枝杆菌（NTM）与水源相关，发生医院感染而暴露出来的仅为冰山一角，近年来受到越来越多的关注。在上海感控基地培训会议上，复旦大学附属中山医院的姚雨濛教授从微生物学、流行病学、实验室检测与临床诊治、院内感染与暴发、预防与控制5个方面对非结核分枝杆菌（NTM）进行了相应的研究并文献复习，为我们系统讲述了非结核分枝杆菌（NTM）的院内感染及防控。
一、微生物学

• 定义：非结核分枝杆菌（Nontuberculous Mycobacteria ，NTM），指除结核分枝杆菌复合群和麻风分枝杆菌以外的一大类分枝杆菌总称，广泛存在于水、土壤和灰尘等自然环境中。
• 临床表现：①NTM感染的全身症状和局部损害表现常与结核病相似，主要侵犯肺脏；②与结核分枝杆菌的区别：罕见宿主间传播、广泛存在于环境中；③除罕见情况 （如囊性纤维化患者中的脓肿分枝杆菌肺病）尚未发现动物传染人及人际间传播的证据。
• 细菌学特点：①放线菌目、分枝杆菌科；②需氧至微需氧，不运动，直或轻微弯曲的抗酸杆菌；③G+C含量高（57～73%），含有复杂的长链分枝酸 （60～90碳）；④近年来，发现的NTM菌种呈爆炸性增长，分类学得以不断更新；⑤目前明确200余种NTM致病。
• 分型：根据生长所需时间 （7日）：大致分为慢生长 （SGM） 或快生长 （RGM）分枝杆菌。经典分型分为四种：
  

二、流行病学

• 非结核分枝杆菌 （NTM） 进入人体途径：①吸入/呛入进入肺部；②接触（伤口）皮肤、粘膜、伤口、眼睛等；③胃肠道。
• 非结核分枝杆菌引起的临床疾病：①肺部感染 （80%）；②浅表淋巴结炎；③播散性疾病；④皮肤软组织感染；⑤其它部位感染：血流感染、骨关节感染、人工关节感染、角膜炎、人工瓣膜心内膜炎等。感染部位与常见致病NTM菌种。
• 感染部位与常见致病NTM菌种如下图：
  
• 医院感染类型与肺结核分枝杆菌菌种：快生长型非结核分枝杆菌（RGM）是主要的医院感染菌种，具体内容见下表。
  
• 近年来许多研究表明，NTM肺病患病率有增长的趋势，其原因包括：①医师意识提高；②检测方法改进；③宿主免疫受损状态（如老龄化、肺病疾病、药物等）；④环境暴露（淋浴水、土壤）；⑤TB病例减少。
• 易感人群分两个部分
  

6.1免疫缺陷的患者，如使用药物（生物制剂靶向治疗、光谱免疫抑制剂等）、全身疾病（HIV（CD4+<50）、类风关、器官移植）；
6.2看上去“免疫功能正常”的患者，包括：①宿主：年龄>65岁、低BMI女性、身高更高、二尖瓣脱垂、胸廓骨骼畸形、维生素D缺乏；②结构性肺损伤：支气管扩张、空洞病变、分泌功能受损、纤毛功能丧失；③潜在有害的多态性：① CFTR；②纤毛功能；③结缔组织；④免疫学功能。
7.肺外NTM感染：①概况：20%～30%NTM分离株来自肺外标本、肺外NTM感染患病率保持稳定、美国俄勒冈2007～2012年：15/10万人；丹麦儿童1991～2015年：2/10万人，不同地区流行病学有所不同。肺外感染中，皮肤软组织感染最常见，其次为播散性感染、淋巴结炎，其它部位较罕见。年龄分布以学龄前婴幼儿、50～70岁老年人为主。②诱因：接触盆栽土、免疫抑制状态、外科手术、门诊输液或注射、免疫抑制治疗、热水浴或温泉、针灸、维护鱼缸、美甲沙龙、处理水产品、纹身。


三、实验室检测与临床诊治
（一）分枝杆菌的实验室诊断

• 分枝杆菌染色：①齐-内染色、冷色、金罗丹明染色；②抗酸染色（AFB）无法鉴别结核分枝杆菌与NTM；③AFB阳性标本可继续用商业化的核酸扩增试剂盒。
• 分枝杆菌培养：①固体：可根据菌落形态、生长速率、是否产色素进行菌种分类、定量；②液体：更敏感、缩短NTM检出时间、但更易受污染。
• 菌种鉴定：①传统生化、高效液相色谱法已被分子诊断取代；②分子诊断：线探针杂交分析、PCR限制性片段长度多态性分析、实时PCR；③DNA测序、MALDI-TOF MS；④16srRNA：单靶点测序无法准确鉴别，需要对数个关键靶点进行测序，如hsp65、rpoB和16S-23S内部转录间隔区。
  

（二）非结核分枝杆菌肺病的诊断标准

• 临床标准：肺部或全身症状。
• 影像学标准：胸片示结节/空洞影，或HRCT示支气管扩张伴多发小结节。以上同时满足，并且合理除外其它诊断。
• 微生物学标准：至少2次咳出痰培养阳性（若结果不确定，考虑重复抗酸染色及培养）或 至少1次支气管冲洗或灌洗液培养阳性。或 经支气管/其它肺组织活检病理符合分枝杆菌组织学特征（肉肿性炎症/抗酸染色阳性）并且NTM培养阳性，或活检符合分枝杆菌组织学特点并且1次或以上痰或支气管冲洗液NTM培养阳性。
  

（三）非结核分枝杆菌感染的治疗
1.非结核分枝杆菌肺病 2020年《非结核分枝杆菌肺病的治疗：美国胸科学会/欧洲呼吸病学会/欧洲临床微生物与感染病学会/美国感染病学会临床实践指南》在治疗中，应根据感染部位、感染菌种、严重程度以及权衡风险和获益、进行个体化治疗。
MAC、堪萨斯分枝杆菌、蟾分枝杆菌肺病的推荐治疗方案如下表：


脓肿分枝杆菌推荐治疗方案见下表（基于大环内脂类药敏）：



在实际诊疗过程中，因为患者依从性及医生用药等方面的原因，真正能按照规定的用药时间完成规范用药的比例较低。因此，对于NTM肺病来说，治疗是个难点。
2. NTM淋巴结炎
临床表现：①最常见颈淋巴结炎；②主要见于<5岁儿童；③80%儿童分枝杆菌淋巴结炎为MAC；④90%为单侧、无痛性，可快速增大、破溃，引起持续渗液。治疗：①非复杂性病例：完整手术切除；②不能完整切除或反复发作者，可予抗感染治疗或观察；③MAC（鸟胞分枝杆菌复合群）：克拉霉素、利福平和/或乙胺丁醇。
3. 皮肤软组织NTM感染 ①肺外NTM感染中最常见类型；②常继发于创伤、整形操作、外科手术；③主要种类：快生长分枝杆菌（RGM）感染、海分枝杆菌感染、布鲁里溃疡 （Buruli -Ulcer）。
其中最常见的为快生长分枝杆菌（RGM）感染。其要点：①最常见：脓肿分枝杆菌复合群（MABC）、龟分枝杆菌、偶发分枝杆菌；②药物治疗：至少2种抗生素；③治疗疗程：轻症患者4月，重症患者6月；④根据严重程度、部位，外科手术有时是重要的辅助治疗方式。
4. 播散性非结核分枝杆菌病（dNTM）：①主要见于免疫功能抑制患者；②既往主要为HIV感染者，尤其CD4细胞数<50个/uL；③HIV阴性个体，常由于免疫抑制状态发生dNTM；④病原体：MAC；⑤临床表现：发热、盗汗、体重减轻、腹痛、腹泻、体重减轻；终末期疾病：多脏器受累，包括淋巴网状系统、胃肠道、肺部、中枢神经系统；⑥诊断：血液或组织培养得NTM；⑦治疗基石为大环内酯类，但不建议单药治疗，可产生耐药，乙胺丁醇、利福霉素。
四、NTM院内感染
NTM于环境 （包括医疗机构环境）广泛存在，通过文献检索发现，近年来存在NTM院内感染甚至造成感染暴发的情况发生。
（一）皮肤软组织感染
  2000年4月25日南方都市报报道的深圳妇儿医院感染事件，该院1998年4月3日～5月27日，共计手术292例，切口感染率为56.85%，以龟型分枝杆菌为主的混合感染，其主要原因为浸泡刀片和剪刀的戊二醛因配制错误，未达到灭菌效果从而造成医院感染暴发事件。此外，针灸、超声凝胶污染、吸脂手术、皮下注射填充物等均曾造成大规模暴发。
（二）人工关节感染（PJI
） ①可表现为不明原因发热；②手术至获得阳性培养物时间长；③经文献查阅后发现，RGM较SGM更常见。RGM：偶发分枝杆菌、龟分枝杆菌最常见、几乎全见于免疫功能正常患者。MAC 罕见，几乎全部为疫抑制患者；④多数患者在2期关节置换术、移除感染关节、填充入骨水泥spacer，以及平均抗感染治疗4月（3周～6月）后得到治愈。
（三）NTM眼部感染
①绝大多数继发于手术或创伤，69%为角膜炎；②通常为激光原位角膜磨镶术（LASIK）并发症；③LASIK术后感染47%由NTM引起；④临床表现：畏光、视力障碍、疼痛，呈慢性，见局灶白色角膜浸润，“碎挡风玻璃”样；⑤微生物：RGM常见，分离株通常对阿米卡星敏感，大环内酯类、氟喹诺酮类敏感性不定。
（四）加热-冷却设备（HCU）分枝杆菌污染

• 心脏外科术后奇美拉分枝杆菌感染
  

最早见于2003年瑞士报道的一例心脏开胸手术后，患者发生奇美拉分枝杆菌感染。表现为①术后数月～5年出现症状；②发热、体重减轻、乏力；③在心脏表现前，骨与其它肺外表现可能首先出现心脏受累：人工瓣膜心内膜炎、人工瓣膜植入物感染、心肌炎；④死亡率50%；⑤最佳方案不详，根据药敏结果多药联合；⑥在切除感染组织前，口服抗MAC三药，联合阿米卡星静滴8周；⑦心超、PET-CT可能并不能发现奇美拉分枝杆菌形成的生物膜所以建议更换植入物。
2.心脏外科术后MABC感染
该文献回顾性分析10例心脏外科术后脓肿分枝杆菌感染的病例，要点：①美国，2013～2016年；②医院获得性、克隆性暴发；③暴露于心脏外科手术中加热-冷却设备；④10例侵袭性、肺外脓肿分枝杆菌复合群；⑤排除了具有心室辅助装置、心脏移植的患者；⑥最常分类MABC部位：纵隔（7例）、血液（7例）；接触HCU至首次培养阳性；中位时间53天（38～139天）；平均抗感染疗程：24周（5～33周）；⑦预后：6例由于阿米卡星、利奈唑胺或替加环素不良反应必须更换治疗；8例接受手术治疗，其中6例多次胸骨清创；2年内，8例死亡（4例直接由于MABC感染死亡）。
3.胸骨心外科术后感染
胸骨心外科术后感染要点如下：①主要由RGM引起；②平均手术至出现症状：49日，可长达数月；③临床表现：水样、无臭性胸骨渗出；④预后：死亡率29%；⑤治疗：充分外科清创（去除金属缝线）植入瓣膜感染时死亡率更高，需考虑更换为同种移植物；联合药物治疗。


（五）血流感染血流
感染要点：①美国阿肯色洲；②2018年3月～2018年9月；③肿瘤门诊化疗病人；④151例患者中的52人 （34%）；⑤Mycobacterium FVL 201832血流感染；⑥冲洗PORT泵生理盐水污染，非预配置；⑦结论：感染与原发肿瘤类型无关，与PORT泵NS冲洗次数有关；发生感染病例接受的生理盐水冲洗次数较未感染者多；自此将肺外NTM纳入需传报范围。
（六）囊性纤维化患者的肺部感染
囊性纤维化患者之间存在脓肿分枝杆菌的互相传播，极其罕见。
五、预防与控制
（一）预防与控制措施

• 进一步提高临床、微生物学、感控相关人员的认知。
• 结合各地实际情况，制定感控政策，加强监督与上报。
• 严格执行环境消毒清洁/水处理等已有防控措施。
• 特殊病人群（如HIV感染者、囊性纤维化患者、器官移植受体等）采取针对性的预防措施。
• 积极调查疑似院内感染案例（甄别假性感染暴发）。
• 疫苗研发（目前尚未有效疫苗）。
  

（二）指南和文章中的具体建议

• 2016年，CID杂志与水相关医院感染暴发与防控策略
  

相关研究：作者单位所采用措施：①患者直接护理活动、高危患者使用无菌用水；②HCU用无菌用水、消毒方案；③NTM的流行病学和临床监测；④冷水和循环热水的定期冲洗，去除限流器和管道系统的冗余；⑤监测热水温度和至出水口流动时间；⑥监测医院水中的氯含量；⑦在临床所用水的使用位置安装滤水器；⑧对出水口行微生物膜的分枝杆菌检测
2.特殊人群的具体措施，如囊性纤维化患者的感染预防和控制指南，囊性纤维化中心所采用的成功控制住MAB暴发的感控策略
相关研究：囊性纤维化中心所采用的成功控制住MAB暴发的感控策略：①暴发源头调查；②第三方人员教育；③接触隔离；④高优先级培养警报；⑤诊所环境消杀；⑥病例治疗和暴发后监测。经过具体措施后，结局：5例中3例死亡，但未造成新的病例发生。

小 结
非结核分枝杆菌是广泛存在于自然环境中一大类分枝杆菌的总称，随着分子技术的进步，其命名和分类得以快速发展。NTM在临床上最常引起肺部感染，也可造成皮肤软组织、淋巴结等多种部位的感染，播散性感染近年来患病率越来越高，也是重要的医院感染病原体。NTM的治疗仍存在许多难题，药物选择有限、不良反应常见，且常常治疗效果欠佳。NTM可致严重的感染暴发，往往与器械、创面等受到水环境中的NTM污染有关。提高认识、加强监督与上报、严格环境消杀与水处理、积极调查疑似院内感染案例等措施是NTM感染防控的基石。
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