【感染科普笔记2023-11-14】林东昉丨多重耐药菌感染防控新进展

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讲者丨林东昉（复旦大学附属华山医院院感科，抗生素研究所）
整理丨张萌（大连市友谊医院）
审核丨蓝雪0816
来源丨上海市级医院院感防控技能培训基地
微生物抗菌药物耐药一直是感控学上的一大问题，根据CHINET的数据，耐药率虽然存在波动，但整体偏高，给治疗造带来了许多困难。作为环节末端，医院应尽量避免将耐药菌传播给病人，以避免导致病人死亡。复旦大学附属华山医院院感科林东昉教授在上海市感控培训基地介绍多重耐药菌感染防控新进展。
一、概况
有很多原因造成细菌耐药出现，比如抗菌药物的滥用、环境的刺激、环境中抗菌药物在生物体中的富集等。
根据柳叶刀上发表的一项研究报告的数据，耐药菌在感染中导致的死亡人数非常多。下呼吸道感染占第一位，直接归因于耐药菌导致的死亡接近50万。此外，耐药菌菌种的分布数据也非常惊人，排在前几位的大肠埃希菌、金黄色葡萄球菌、肺炎克雷伯菌和肺炎链球菌，与常见病原体分布相似。常见病原菌耐药造成死亡在整个地球上可以说是非常多见，数据显示大肠埃希菌造成的病人直接死亡有20多万，非常值得重视。
我国2022年CRKP的检出率，也非常触目惊心。图中分离率大于33%的省份标注为深红色。即分离三株肺炎克雷伯菌就有一株是CRKP。在中国的中部、南部非常多见。


细菌耐药一直是临床面临的重要威胁。以下表格列出了临床上重要的耐药菌：MRSA对甲氧西林耐药的金黄色葡萄球菌的简称，因从金葡菌中分离率逐步下降，逐渐降低了被关注度。VRE是耐万古霉素的肠球菌，除国内北方部分省市外其他大部分地区并不是很重要，全国范围来说检出率低于5%。特别引起关注的是革兰氏阴性菌，主要是碳青霉烯类耐药细菌。CD（艰难梭菌）产二元毒素，对常用的某些抗菌药不敏感，在我国并不多见。但是，随着现在抗生素滥用，造成的结果当中也不少见，值得关注。耳念珠菌欧美比较关注，国内并不多。其传播方式提示防控措施应作用在院内各个环节才能制止耐药菌的发展。

附表：临床重要耐药菌流行病学、耐药机制、传播方式



耐药菌的感染源分为内源性与外源性。外源性包括携带病原体的医院病人、工作人员及探望者，人受到医院环境中细菌的侵袭和寄殖；内源性病原菌来自患者口腔、咽部、胃肠道、自身皮肤寄殖的正常菌群，同时住院期间新获得的寄殖菌也可作为自身感染的病原菌。
耐药菌最常见的传播方式是接触传播，包括直接和间接两种方式：直接传播指病人或带菌者直接传播给接触者；间接接触转播指病原体由感染源传播至医院设施、医疗器械、患者用具或他人，随后再经被污染媒介传播。通过医务人员污染的手在病人间传播，是最重要的间接接触传播方式。铜绿、不动、肺克可通过雾化吸入器播散，侵袭性医疗设备(各种插管、导管、内镜、呼吸机、透析装置等被血液、体液及排泄物污染后难以彻底消毒）反复应用也会造成传播。同时医院感染还有其他传播方式，如飞沫、空气等等。
IDSA上一篇研究展示了中国某医院ICU的情况，调查三个月243例患者，分离68例（28％）KP阳性，其中37例（54％）CRKP阳性。结果：有KP定植者更容易发生CRKP感染，出现CRKP定植的危险因素有：使用碳青霉烯类、替加环素、β内酰胺酶抑制剂复方、侵袭性操作、手术；64%病例的KP有遗传学相关性，ST11和ST15为主要基因型。同一所医院的另一个研究，在4795例患者当中分离7120株肠杆菌目细菌。同一患者，分离到41对前敏感、后耐药的肠杆菌目细菌，35对（85.4%）为肺炎克雷伯菌，25对（61%）分离自同一部位；PFGE显示，36对谱型不一致，5对一致。肺炎克雷伯菌中33对为CRKP，28对ST分型不一致。41名患者，发生耐药谱转换前使用碳青霉烯类、头孢菌素类、喹诺酮类抗生素。
以上两个研究表明，合理使用抗菌药物可以减少耐药菌的出现。同时，改进院感的防控措施，也是非常重要的环节，两者都不可偏废。
二、日常管理及防控
（一）多学科协同促进合理使用抗菌药

• 落实抗菌药物临床合理使用的有关规定，严格执行临床使用的基本原则。
• 严格掌握抗菌药物应用指征。
  

（1） 分级管理。
（2） 制定各医疗机构的治疗指南。
3.定期向临床医师提供最新的抗菌药物敏感性总结报告和趋势分析，正确指导临床合理使用抗菌药物。
4.制定合理的抗菌药物处方集，保证临床需要，包括新抗菌药物的供应。
5.医疗机构要建立和完善临床抗菌药物处方审核制度。


（二）提高感染诊治水平

• 减少抗菌药物的不合理应用。需形成感染、感控、微生物、信息等协同AMS机制。
• 积极采集微生物学标本送检，规范报告解读。
  

（1） 提高无菌体液标本送检率。
（2） 区分感染与定植。
3.MDRO的治疗。


（三）切断传播途径。包括正确的手卫生，正确使用个人防护用品，患者的隔离，限制患者的转运，器械设备专人专用，优先清洁和消毒患者病室，减少侵入性装置使用等集束化（bundles)措施。以及严格管控抗菌药物的使用，有针对性的主动筛查等都是能够切断传播途径的方式。
（四）保护易感人群。如劝说需反复住院病人接种疫苗（如肺炎链球菌疫苗）、对紧张焦虑的病人心理疏导以及其他有针对性的预防Bundles（如导尿管相关感染的预防bundles）。
（五）防控的要点

• 人员：对患者开展治疗与Bundle的实施；对工作人员开展教育与行为干预。
• 环境与工作流程：注重细节，全流程管理。
• 系统，多学科协作。
  

（1） 管理部门的坚持。
（2） 抗菌药物管理日常工作，医务、感染、药学、临床微生物、医院感染管理、信息、质量控制、护理等多学科专家组成抗菌药物管理工作组负责。
（3） 技术支撑，感染性疾病、药学(尤其临床药学）、临床微生物、医院感染管理等。


（六）日常做好细节工作
手卫生是减少交叉感染、避免医务人员成为耐药菌传播媒介的最基本、最有效、最经济的策略。日常工作中应注意不同病原体采用手卫生的方式有所不同。管好双手，保障医疗安全，保障自身的健康和安全。减少不必要或无目的地接触病人及其环境，如查房时手扶着床栏杆。
同时为洗手方便，医院建筑布局中安装很多水槽，方便进行手卫生的同时也成为了感染源，水槽长时间潮湿，很多病原体在其中繁殖，在下水道里可以形成生物膜。西班牙某ICU一项时间跨度六年的观察研究，在六年中某个时间节点进行给排水优化措施，包括房间内移除水槽、给排水相关装置深度清洁、防泼溅、医务人员手卫生、环境清洁等。发现其耐药菌检出在采取措施之后明显下降。说明，如何做好洗手，也是很有讲究的。
（七）建立和完善对多重耐药菌的监测

• 加强多重耐药菌监测工作，多重耐药菌感染患者或定植高危患者要进行监测，及时采集有关标本送检，必要时开展主动筛查。
• 提高临床微生物实验室的检测能力，①提高其对多重耐药菌检测及抗菌药物敏感性、耐药模式的监测水平。②及时反馈采取有效的治疗和感染控制措施。③患者隔离期间要定期监测多重耐药菌感染情况，直至临床感染症状好转或治愈方可解除隔离
• 临床微生物实验室应当至少每半年向全院公布一次临床常见分离细菌菌株及其药敏情况。
  

（八）主动监测

• 感染者的筛查
  

（1） 感染症状的持续监测。
（2） 实验室检测结果的定期监测，①及时送检微生物标本培养。②快速采取防控措施。
2.定植患者的筛查
（1） 主动筛查的目标人群：存在特定高风险的群体，既往有CRE定植/感染、与其他有CRE定植/感染者住同一病区、计划在入住ICU2天以上、血液病患者化疗前、各类拟移植的受者、粒缺发热患者。
（2） 聚集或暴发流行期间。新入院患者和CRO感染病例的接触者，筛查标本包括粪便or直肠拭子、有CRO感染史采集原感染部位的标本，所有入院患者在入住病区前筛查一次
3.筛查方法
（1） 关口前移：转院病人有可能的话先行筛查（带菌情况，危险因素）。
（2） 标本类型：粪便、肛拭子、鼻咽拭子。
（3） 筛查方法：选择性培养基，碳青霉烯酶的基因检测。


（九）接触预防

• 预防感染病原体通过直接或间接接触病人或病人的环境传播。
• 措施：
  

（1） 使用个人防护装备（PPE）包括手套和隔离衣。
（2） 限制运送和移动病人。
（3） 设备专用：听诊器、血压计、体温表、微量输液泵等共用器械；使用一次性或专用的病人护理设备。（一次性物品的复用问题）。
（4） 医疗废物处理。
（5） 优先清理和消毒的此类房间。
（6） 外出检查等使用物品用后消毒：轮椅、便盆、CT、超声仪器等。
（7） 终末消毒。


（十）隔离

• 物理空间屏障的建立，还包括严格执行隔离措施。
• 单间隔离：含有独立卫生间，单间优先提供给大小便失禁、使用侵袭性装置、伤口持续有分泌物等的患者。
• 集中安置，分组护理。
• 隔离性床单元。
• 减少陪护。
  

某研究对比欧洲两家医院情况，老医院，1200张床，多人病房为主；新医院，522张床，均为单间。比较ESBL-E感染和院内病人转移的影响。结果：共纳入597例患者，51例(8.5%)ESBL-E携带者，34例(66.7%)在入院时阳性，23例近期未住院治疗。20名患者在住院期间感染了ESBL-E，7名(3.1%)在旧医院，13名(3.5%)在新医院(P=0.801)，56名(24.9%)患者在旧医院内转移，新医院内仅53名(14.2%)患者被转移。院内患者转移与感染ESBL-E有关联(0R=3.18,95%C1:1.27～7.98)，转移两次或以上的感染风险增加。
隔离时正确的接触隔离很重要，穿隔离衣和戴手套前执行手卫生，进入感染患者病房前穿隔离衣和戴手套，离开感染患者病房前脱隔离衣和手套并执行手卫生。
（十一）环境清洁，对医院环境尤其医患频繁接触的物体表面进行定期、充分消毒，并以荧标记或ATP生物荧光监测等方法监测消毒效果，阻断耐药菌传播。
有明显污染时，应先去污，再实施消毒；没有明显污染时，可以直接进行擦拭消毒。流程有序，注意先后顺序。隔离病室和区域的日常清洁与消毒频率，每日不少于2次；高频接触的表面每隔4h进行一次清洁；发现污染及时清洁。单元化操作：清洁工具分区域使用；使用后或污染，采取有效的复用处理方法处理后备用；严禁采用现场清洗。严格的终末消毒。隔离病室清洁与消毒措施时做好个人防护。
IDSA一篇综合17项研究的医疗机构中耐碳青霉烯肠杆菌科、鲍曼不动杆菌和铜绿假单胞菌的控制：准实验研究的系统回顾和再分析，结论采取一系列措施后确实降低了院内多重耐药菌说明措施有效：接触防护(90%)、主动筛查(80%)、监测、监察与反馈(80%)、隔离(70%)、手卫生(50%)、环境清洁(40%)、环境监测(20%)。
（十二）去定植
是否需要去定植目前尚存在争议。如革兰氏阴性菌，已知携带耐药菌的病人发现耐药菌传播的机率会增加，耐药菌不仅造成感染，也会对免疫系统造成影响。很多研究表明包括药物、消毒剂、益生菌等的使用，确实可以减少耐药菌，但是结果并不都具有意义，如有RCT（随机对照试验）研究口服Colistin（黏菌素）进行肠道XDR/MDR去定植，发现Colistin短时间内对MDR/XDR(治疗第14天)有去定植效果(61.3%vs32.3%；P=0.0241)，在治疗后第21天没有任何统计学差异。干预后的前30天，去定植组的BSI发生率较低(3.2%vs.12.5%)。在90天的观察期内，与对照组相比，没有显示出优势。未观察到严重不良反应和Colistin耐药性增加。
另外有来自以色列的两项RCT研究（N=192）和1项观察性前后对照研究（N=221）。RCT研究显示去定植有效，相对于未干预的对照组，在每1000例接受肠道CRE去定植的患者中可能会少238例全因病死(RR=0.50,95%C1I0,31-0.82)以及多296例清除成功(RR=358,95%CI2,16-594)。证据质量都低。而观察性前后对照研究显示去定植无效，去定植组和对照组病例的肠道CRE清除常相仿，清除中位数时间分别为72天和65天。
2023：耐药肠杆菌科细菌去定植综述，2017.1.1至2021.12.28在pubmed.上共检索到679项研究，最后有12项被纳入，其中4项为RCT,8项为非RCT研究。入选条件：P:任意标本检测到3 GCephRE,CRE,AGRE或FQRE的人群；I:任意去定植治疗；C:不接受临床干预或接受不同去定植治；O:对微生物疗效、临床疗效、流行病学或不良反应进行评估。目前的证据不足以推荐去定植方案，且多数研究证明去定植无效。不推荐在临床试验以外进行去定植治疗。
另外一项针对护理院MRSA去定植meta分析显示包含DC（去定植）的措施中有三项研究被证明有效果，其他包括环境清洁、人员教育等措施未包含去定植，这并未起到效果，该研究支持对MRSA去定植。
综上，不同细菌对去定植有不同的效果。CRE定植增加后续CRE感染的可能，尤其在重症、新生儿和免疫缺陷人群，CRE肠道去定植的获益及风险目前仍无法准确评估，需大样本RCT，长期随访，不推荐CRE定植者常规予以去定植处理，感染高危患者个体化决策，促进抗菌药物合理应用，维持人体微生态及免疫功能平衡更关键，对革兰阳性菌而言，MRSA有价值，但VRE不确定。
小 结
多重耐药菌的防控措施总体来说，抗菌药物合理应用以及各种各样的干预措施的实施对于控制耐药菌的波散非常重要，相对于不同菌种实施措施的重点略有差异，但对于医院中日常行为的改变所有的措施都很重要。综合处理，缺一不可，关注细节。

表：临床重要耐药菌的感染防控推荐措施


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图文：王小虾

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