【感染科普笔记2023-11-13】俞云松丨耐药菌的流行、克隆与变迁

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讲者｜俞云松（浙江大学医学院附属邵逸夫医院）
整理｜茅一萍（徐州医科大学附属医院）
审核｜蓝雪0816
来源｜SIFIC2023“全国感控与耐药感染”联合大会
柳叶刀杂志刊登了关于全球耐药菌的一项研究，预计到2050年。将会有1.27百万人死于细菌耐药，4.95百万人死于与细菌耐药相关感染，耐药菌的问题已经成为威胁人类健康很重要的问题。在SIFIC2023“全国感控与耐药感染”联合大会上，来自浙江大学医学院附属邵逸夫医院的俞云松教授，通过介绍国内外多项研究结果，详细阐述了耐药菌流行克隆变迁，分享如下。

一多重耐药菌感染现状
多重耐药菌对医疗卫生系统造成的负担是一个全球性的问题。近几年医院耐药菌感染呈逐年上升趋势，众所周知，多重耐药菌感染不仅会导致患者治疗失败、病死率上升、患者痛苦增加、医务人员工作量增加、病床周转率降低和医疗费用支出增加等，而当医疗费用超出患者及其家庭的承受能力，便会使其深陷经济困境，从而影响及时和有效治疗，恶性循环。据数据统计结果显示，2019年全球细菌耐药相关死亡病例分布中，排名前六的致病菌分别为大肠埃希菌、金黄色葡萄球菌、肺炎克雷伯菌、肺炎链球菌、鲍曼不动杆菌、铜绿假单胞菌。此外，全球范围内，有3.57万例死亡与耐药性细菌感染有关，其中耐药归因死亡92.9万例，这对世界所有地区来说都是一个巨大的负担。

二主要耐药菌流行克隆
（一）青霉素不敏感肺炎链球菌（PNSP）
肺炎链球菌常寄生于人体鼻咽部，是社区获得性肺炎(CAP)的主要致病原之一，而且它还可引起脑膜炎、心内膜炎、中耳炎、鼻窦炎、败血症等疾病。近几年，全球青霉素不敏感肺炎链球菌比例上升，在东亚地区可达60%，侵袭性PNSP在我国西南地区已达26.9%，这主要由携带全球公认PBP耐药突变型菌株克隆传播介导。PNSP感染明显增加患者短期死亡率，对临床治疗和预后带来的影响不容忽视。
（二）甲氧西林耐药葡萄球菌（MRSA）
甲氧西林耐药葡萄球菌院内检出率在下降，但社区检出率却在上升。院感不仅需要管理院内感染，还需要管理社区感染。尽管总体MRSA分离率在下降，但全球范围内，CA-MRSA分离率正不断上升。
美国疾病预防控制中心监测报告显示，2005年～2010年间CA-MRSA的感染发生率呈现出10.2％的年增长率。2007年2016年，加拿大CA-MRSA占总MRSA比例从20.8%上升为56.3%。在西澳，每100000人感染CA-MRSA的发生率从2004年的86.2上升到2018年的245.6。上海一项横跨10年的研究，对2005年至2014年十年间的菌株进行分析，CA-MRSA 感染率从2.4%增加至7.4%。LID发表的美国圣路易斯一项前瞻性研究，招募了CA-MRSA皮肤和软组织感染的患者，对其家庭成员及环境进行采样，收集金黄色葡萄球菌。该研究发现，家庭 MRSA 的获得受到新菌株引入事件和家庭内部传播事件的驱动，并且家庭环境MRSA定植是传播的关键储存库。因此，未来的干预措施必须针对家庭成员及其环境，预防MRSA进入家庭、中断MRSA传播、减少皮肤和软组织感染复发。
CA-MRSA克隆在社区的传播模式：家庭为单位

• CA-MRSA可在病人与病人家属、家庭环境、宠物之间之间相互传播。
• 家庭作为CA-MRSA的重要储存库。
  

我国CA-MRSA入侵医院，引起院内爆发感染。利用cgMLST对MRSA院内传播模式进行分析，调查发现，ST59正逐步取代传统优势克隆ST239、ST5，ST59 社区克隆正进入到院内并造成播散。在我国最主要的克隆为ST9，部分地区的畜牧业MRSA分离率在1%～56%，主要流行的LA-MRSA克隆为ST9，ST398也有分离。ST398是欧美地区主要流行的LA-MRSA克隆；根据系统发育分析，ST398分为适应动物和适应人源两簇，且动物进化枝是由适应人源的MSSA ST398进化而来；目前我国畜牧业和临床均有ST398的分离，且社区来源的ST398呈现高毒力表型。
（三）超广谱β-内酰胺酶（ESBL）
全球社区ESBL携带情况不容乐观，东南亚部分地区的社区ESBL携带率超过40%。研究发现，在ESBL基因型转变中，CTX-M-55和CTX-M-27迅速增加，CTX-M-15相对减少，细菌对头孢他啶的水解活性增强。ST131是大肠埃希菌最流行的高毒力克隆，仍然是社区环境中的主要克隆；院内ST131相对少，ST1193是另一个高毒力克隆，来源于ST14复合体；具有很强的突变能力及生物膜形成能力；ST1193近年来逐渐增多，临床工作者应需警惕其流行。
（四）碳青霉烯类耐药大肠杆菌科细菌（CRE）
全球社区CRE流行率相对较低，浙江部分地区社区CRE流行病学调查，CRE阳性率为0.68%，其中产酶率为96.36%。产KPC-2的ST11-CRKP为我国最主要的CRKP流行克隆，KL47和KL64是最常见的两种K型，ST11-KL64为目前CRKP的优势克隆。国内两项基因组学研究表明，存在ST11-KL47向ST11-KL64克隆演变。
OXA-48-like碳青霉烯酶在我国分离率逐渐增高，2012～2016年，我国CRE中OXA-48-like分离率为0.10%（2/1801），2016～2018，我国CRE中OXA-48-like分离率已到达7.3%（68/935）。
（五）碳青霉烯类耐药鲍曼不动杆菌（CRAB）
全球CRAB流行情况：全球3575个基因组中ST2菌株占59%（2105/3575），CRAB的流行主要是ST2型CRAB克隆传播。CRAB对碳青霉烯类抗生素的耐药机制主要由D类β-内酰胺酶介导，包括OXA-23、OXA-24/40和OXA-58等，其中以OXA-23最常见。
2022年韩国的一项研究显示，ST369型CRAB有取代常见的国际克隆IC2中的ST191型CRAB的趋势。ST369与ST191型CRAB相比，有更高的生长速率和毒力。国内的研究发现ST2型CRAB逐渐向耐药性更强的ST164型CRAB克隆演化，菌株之间SNP差异较小。但在染色体上发现其同时携带2-3个拷贝blaOXA-23和1个拷贝blaNDM-1，表明其耐药性的增加。
（六）铜绿假单胞菌（PA）
PA流行克隆: PA呈现非克隆性流行性群体结构，整体MLST分布较为分散。经典流行高危克隆分别为ST235、ST111、ST175。全球流行的高危克隆ST235表现出耐药和毒力的共进化，致病性增高。ST463是目前对我国威胁最大的克隆基因，最早报道于2011年，当时即与KPC-PA相关，ST463优势克隆的形成与KPC-PA的传播密切相关。

三小结
抗生素的出现无疑是医学史上的重要一步，但与之相对的，细菌耐药也是临床医生们不得不面对的严峻问题。由于抗生素的不当使用和滥用，导致越来越多的细菌逐渐对抗生素产生耐药性，加之新型抗生素的研发周期长，跟不上细菌突变的速度，使得细菌耐药问题日趋严峻。俞云松院长为我们介绍了主要耐药菌流行克隆的不断变迁以及新流行克隆的出现，耐药菌克隆的变化会造成细菌毒力增强，耐药性增高，且耐药菌克隆存在社区、院内流行交织，需要社区、院内一体化的防控措施。
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