【感染科普笔记2023-11-9】李敏丨IBD（炎症性肠病）患者艰难梭菌感染研究

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讲者丨李敏（上海交通大学医学院附属仁济医院检验科）
整理丨刘娜（威海市立医院）
审核丨蓝雪0816
来源丨SIFIC 2023“全国感控与耐药感染”联合大会

近几年，艰难梭菌感染患者逐步增多，因艰难梭菌致病力强，容易引起患者反复感染，引起了医学界的关注。艰难梭菌在非IBD（炎症性肠病）和IBD患者肠道中，哪种类型的克隆株比较多？在IBD患者中艰难梭菌流行特征是什么?山梨醇的代谢基因srID为什么与IBD感染正相关?山梨醇与IBD患者感染关系是什么？应该如何控制IBD患者体内的山梨醇水平？来自上海交通大学医学院附属仁济医院检验科的李敏教授给我们带来新的学术经验。



一、艰难梭菌感染及特点
（一）艰难梭菌生长艰难， 需要专性的厌氧环境生长，很多的实验室难以达到条件。
（二）传播途径：艰难梭菌形成芽孢，可以在环境中长期存在，通过粪—口途径传播。免疫力低下人群接触到艰难梭菌芽孢污染环境，艰难梭菌可以在肠道内萌芽，引起抗生素相关腹泻。（三）危险因素：抗生素长期应用、老年、住院、肠道环境紊乱。
（四） 抗生素相关性腹泻常见病因：几乎所有的伪膜性肠炎，与艰难梭菌感染有关系。
（五 ）最大的特点：感染治疗一段时间后可能复发，复发率非常高，占到10%～30%。
二、艰难梭菌感染——紧急的公共健康威胁
美国长期监测艰难梭菌院内感染，其引起老年、免疫力低下的人群感染，致死率非常高。它被列为需要紧急和积极行动的公共健康威胁。中国近几年开始关注艰难梭菌院内感染，引起足够的重视。
三、艰难梭菌实验室检测方法
（一）艰难梭菌培养需要厌氧环境， 微生物实验室具备下列条件可以检测：选择性培养基、质谱仪、生化鉴定。质谱仪培养鉴定出艰难梭菌，再分析产毒株后证明是艰难梭菌感染相关的腹泻。
（二）毒素检测方法：梅里埃毒素检测；混合毒素用梅里埃毒素抗原抗体反应检测；基因方法核酸检测。
（三）艰难梭菌的毒素：最主要是两种毒素：毒素A是肠毒素、毒素B是细胞毒素。额外的毒力因子：负调控艰难梭菌C基因、二元毒素基因。

四、艰难梭菌流行特征
（一）艰难梭菌在医院内感染呈流行克隆株形式。在国外跟踪流行克隆株发现，高毒株跟ST1克隆的传播有关。在不同的国家、地区，流行克隆不一样，社区感染与医院感染情况不一样。（二）在亚洲，中国有ST17、ST37、ST81、ST8等报道，但是研究相对比较局限，我国没有开展大规模流调分析。
五、上海地区艰难梭菌分子流行病学
上海交通大学医学院附属仁济医院消化科长期监测、研究引起肠道相关感染的病原体，发现上海三级医院最主要的艰难梭菌流行是ST81克隆株。ST81克隆株耐药率非常高，产生毒素只有B毒素。
六、炎症性肠病IBD
（一）IBD（炎症性肠病）是一组不明原因的慢性肠道炎症性疾病，包括溃疡性结肠炎和克罗恩病。引起IBD的因素包括遗传、环境等。大量研究发现 IBD患者很容易发生艰难梭菌的感染，比其他疾病发生艰难梭菌感染比例增加近5倍。
（二）在医院尤其是在急诊、ICU等，是ST81克隆株流行为主；在消化科也是ST81克隆株流行为主。把消化科 非IBD和IBD患者分别研究，发现非IBD患者分离株以ST81克隆株为主；IBD患者ST54克隆株分离率明显增加。在IBD患者中有克隆特异性，跟在医院流行其他克隆株不一样。
（三）除了上海交通大学医学院附属仁济医院之外，上海的十几家医院做了多中心的研究，也发现同样的规律。在医院内，主要ST81克隆株流行，具体到IBD患者以ST54克隆株流行为主。
七、IBD患者中艰难梭菌流行特征
（一）大量研究证实IDB 患者易感艰难梭菌，以特定的克隆型ST54易感为主。
（二）为验证IBD 患者肠道的环境是否更适合特殊的克隆株ST54的生存，进行动物实验。结果：在医院里主要是以ST 81克隆株为主，ST54克隆株毒素a、毒素b都有，ST 81克隆株只有b毒素。
（三）为验证在非IBD环境中，ST81、ST54克隆株引起肠道炎症区别，进行动物实验。结果：在非IBD环境中发现两克隆株在普通的小鼠中引起的炎症没有明显差别；通过 DSS诱导的 IBD小鼠，发现ST54 克隆株能够引起非常严重的炎症。在IBD内环境情况下ST54 克隆株引起的炎症非常明显，比ST81要引起炎症明显的反应高。提示是IBD 内环境有某些因素促进 ST54引起这样的炎症反应，如果脱离了IBD的内环境，炎症并没有差别。
八、山梨醇代谢基因srID与IBD感染正相关
（一）两个克隆株除了毒素差别以外，还存在基因背景差别。做全基因测试，发现ST54 跟ST81明显不一样。
（二）ST54克隆株携带山梨醇代谢基因座，可以把内环境的山梨醇代谢成果糖。果糖是细菌生长非常重要的碳源，在IBD患者中ST54克隆株携带山梨醇代谢基因的比率比非IBD患者高。
（三）srID是代谢艰难梭菌山梨醇的关键基因。如果把ST54克隆株的山梨醇代谢基因srID消除掉后，艰难梭菌就不能够利用山梨醇促进生长。
九、山梨醇与IBD患者感染艰难梭菌关系
（一） IBD患者粪便山梨醇浓度更高。IBD患者特别是活动期患者的肠道粪便里山梨醇明显增高，提示患者肠道内环境中的山梨醇水平增高。艰难梭菌可以利用肠道中的山梨醇，代谢成果糖后促进其生长，艰难梭菌就会被促进出来。
（二） 艰难梭菌在山梨醇环境中发挥更强的毒力作用，山梨醇增强艰难梭菌致病力。

• ST54克隆株含A 和B两种毒素，ST81克隆株仅含有B毒素。含有srID 的艰难梭菌利用山梨醇定植后，A毒素加重其感染能力。
• IBD患者对内环境还是外环境引入的山梨醇，可以代谢成果糖。果糖作为碳源促进艰难梭菌生长，内环境将携带的毒素在果糖环境中表达水平也增高，从而促进高致病性。
  

（三）山梨醇代谢促进IBD患者中艰难梭菌感染IBD患者特定的内环境，在糖醛还原酶的表达增高同时，使得内环境山梨醇增加；山梨醇使机体对某些特定艰难梭菌克隆株具有易感性，是基因有关，可以利用内环境中代谢产物促进其生长，促进致病。
（四）山梨醇来源途径和控制措施

• 内环境山梨醇来源分析：一是饮食摄入，精细化的饮食与山梨醇相关，可以升高体内山梨醇。二是IBD 患者疾病本身因素促进肠道内环境的山梨醇浓度增加。IBD患者本身的糖醛还原酶高表达，糖醛还原酶增高体内肠道山梨醇浓度，由宿主来源的通路可以让IBD患者山梨醇的水平增多。
• 降低IBD患者肠道中的山梨醇含量，可以降低艰难梭菌感染的发生率。通过：一是药物控制炎症来源山梨醇产生；二是依据消化科治疗方案对 IBD 患者饮食控制，限制食用果糖、水果或精致化的饮食，患者症状会减轻。机制上解释：减少山梨醇摄入，减少高毒艰难梭菌感染的发生。
  

总 结

• IBD人群易感艰难梭菌，容易复发，导致非常不良的临床预后。
• IBD人群的肠道内环境，使得患者对特定的克隆型艰难梭菌（ST54），有更高的易感性。
• 应合理调整IBD患者的饮食结构，减少摄入糖醇类，比如山梨醇含量高的饮食。
• 深入解析肠道菌群的特征，明确关键菌种代谢产物，有助于降低 IBD人群中艰难梭菌感染复发率，为精准的诊疗策略提供理论基础。
  

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封面图片来自网络图文：王小虾

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