【感染科普笔记2023-10-22】卢水华丨耐多药结核病临床研究进展和方向

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讲者丨卢水华（深圳市第三人民医院）
整理丨杨静（合肥市口腔医院）
审核丨王世浩（山东中医药大学第二附属医院）
来源丨SIFIC 2023“全国感控与耐药感染”联合大会

耐药结核病仍然是全球范围内的重大健康威胁，我国是耐药结核病高负担国家之一，流行情况较为严重。由于耐药结核病的诊断复杂，治疗困难，往往疗程很长，因此给个人、家庭及社会均造成巨大的经济负担。近年来，国内外专家对耐多药结核病开展了多项研究。来自深圳市第三人民医院的卢水华教授为我们带来了最新的研究进展。



一、耐多药结核病负担[WHO全球报告]
（一）WHO全球结核病报告：2021年8个国家的结核病例占了全球病例的三分之二，这8个国家分别是印度(28%)、印度尼西亚(9.2%)、中国(7.4%)、菲律宾(7.0%)、巴基斯坦(5.8%)、尼日利亚(4.4%)、孟加拉国(3.6%)和刚果民主共和国(2.9%)。2021年，MDR/RR-TB发病比例高的国家是印度（占全球病例的26%）、俄罗斯联邦（占全球病例的8.5%）、巴基斯坦（占全球病例的7.9%）。中国与后两者相当，居第四位。
（二）中国的耐多药结核病例每年新发5～6万，但每年上报到国家CDC的仅1万多，还有很多病人没有被发现，因此患者的发现非常重要。
（三）中国结核病负担（绝对数）全球第三，治疗成功率较高[中国94%，全球85%]。但相关调查显示，我国对于敏感结核菌感染的治疗存在过度情况，推荐的6个月方案在实际执行的过程中常常会被临床医生延长到9个月到1年。
（四）中国耐多药结核病负担（绝对数）全球第四，治疗成功率低于全球水平[中国53%2019年，全球60%2021年]。
（五）我国没有原创的耐多药结核病治疗方案，照搬WHO指南又遭遇“水土不服”，无论是中华医学会结核病分会还是中国防痨协会都出版了很多指南，但是与世界卫生组织的指南有很大差别，实行过程中有很多困难。
二、耐多药结核病治疗[WHO指南]
（一）MDR-TB短程治疗研究历程

• 从世界范围来看，关于结核病的治疗一直在追求一个短程治疗。以前普遍推广24个月以上的长程治疗，Bangladesh方案出台以后，大家迫切希形成成一个12个月以内的短程治疗。
• Bangladesh方案出台，短程治疗方案的治疗成功率可达87.9%，其他国家的Bangladesh方案单队列验证结果显示治疗成功率在87%～90%；该方案被2016年WHO指南推荐为国际标准耐多药结核病短程治疗方案。
• 国际上MDR-TB短程疗法首个RCT研究—STREAM研究，Stage 1结果出炉，成功率为80%。
• 重大科技专项支持项目--中国吡嗪酰胺分子药敏指导下短程方案，阶段性成果发表，在不增加现有药物下实现治疗成功率85%以上。
  

（二）2020年WHO结核病指南

• 包含个体化、长程方案（18～20个月)；短程含BDQ、注射剂方案(9～11个月)；Flq耐药的BPaL方案(6～-9个月)。
• 长程方案是WHO指南主推方案，而缩短疗程是大势所趋。
  

（三）2022年WHO结核病指南

• 包含BPaL方案（6～9个月，MDR-TB首推方案）；短程含BDQ、全口服方案（9～11个月）；个体化、长程方案（18～20个月）。
• 所有耐多药结核病患者，无论是否同时对氟喹诺酮类耐药，均可从两种（较长或较短的）全口服治疗方案中获益，建议将这些方案应用于结核病规划中。
• 指南在我国的可行性：BPaL方案--普托马尼还没有在中国上市，可能还需要数年；短程含BDQ、全口服方案--从标准化到个体化，仍在完善当中；个体化、长程方案--药物已经够强，疗程不必太长，短程趋势不可阻挡。
  

三、耐多药结核病治疗[大型临床试验]
（一）研究耐多药结核病治疗的方案很多，国外把病人分成轻、中、重组别进行治疗的方案得到了很好的推广，最终把敏感结核病推行到了两个月的治疗方案，效果很好，复发率也很低。
（二）目前正在做的一些研究实验存在的问题

• 正在进行的耐多药结核病临床试验，几乎所有的实验臂采取同样的行动，疗程6～9个月，完全口服。
• 许多研究的对照臂现已过时，甚至部分研究的实验臂也已过时。
  

（三）国际上研究的非常火热，但是中国的研究还是非常少，尤其原创性的研究较少，主要原因：基础研究没有跟上、基础和临床的结合出现断层、研究没有形成合力。
四、治疗策略探索和药物/方案研发[新方法，新启示]
（一）疫苗
截至2022年9月，共有16种候选疫苗处于临床试验阶段：4种处于第一阶段，8种处于第二阶段，4种处于第三阶段；包括预防结核感染和发病以及帮助改善结核病治疗效果的候选疫苗。
（二）诊断

• 就开发中的测试、产品或方法的数量而言，诊断管道已大大扩展。其中包括：检测结核病和耐药性的分子测试、检测结核病感染的干扰素-γ释放测定（IGRAs）、基于生物标志物的测定、使用数字胸片筛查结核病的计算机辅助检测（CAD），以及检测结核病的新一类气溶胶捕捉技术。
• WHO在2022年评估并推荐了三种新的基于抗原的结核病感染皮肤测试，其性能优于结核菌素皮肤测试（尤其是在特异性方面）：（1）the Cy-Tb skin test (Serum Institute of India, India)（2）C-TST (Anhui Zhifei Longcom Biopharmaceutical Co. Ltd, China)（3）Diaskin test (JSC Generium, the Russian Federation)
  

（三）治疗
2022年9月，有26种治疗结核病的药物处于I期、II期或III期试验。这些药物包括：17个新的化合物，2个获得加速监管批准的药物，1个最近被美国FDA许可在有限人群中使用的抗菌和抗真菌药物，以及6个重新利用的药物。目前至少有22项临床试验来评估治疗结核病的药物和方案。
（四）结核病治疗临床研究面临的挑战
1.评估活动性肺结核的严重程度[对研究对象进行初始分层]
许多临床试验一致表明，空洞性病变的预后和治疗结果较差。最近的回顾性分析表明，患有空洞病灶和高细菌负荷的患者可能需要超过6个月的治疗时间，而对于非空洞性最小病变的患者，4个月的治疗与6个月的治疗相比没有劣势。因此，在制定针对活动性肺结核患者的治疗方案时，需要考虑到不同类型和严重程度之间的差异，并根据具体情况进行个体化治疗。
2.理解细菌对药物的耐受和耐药[阻断耐受和耐药之间的联系]
“Drug-tolerant bacterial populations”是指对药物具有耐受性的细菌群体，这些细菌可以在药物治疗期间存活下来，即使在高浓度的抗生素存在下仍然能够生存和繁殖。耐受（tolerant）药物的细菌可以进一步变成耐药（resistant）菌。这种耐药性是由于多种因素引起的，包括基因突变、表观遗传学变化、代谢途径改变等。这些耐药菌株通常被称为"持留菌"，因为它们可以在治疗期间存活并保持其耐药性，从而导致治疗失败和复发。了解这些耐药菌株和持留菌的存在是实现更快速、持久治愈的关键，因为它们驱动着活动性疾病和潜伏性结核感染的耐药特性。
细菌可以产生一种耐药细胞群体，这些细胞处于休眠状态，对抗生素的杀伤具有耐受性（tolerance）。
由于缓慢生长导致的药物耐受性可能是遗传编码或非遗传编码的，并将细菌置于高水平耐药的道路上，主要通过“靶向”突变来介导。
从耐受到耐药的进化途径（an evolutionary pathway from tolerance to resistance）的发现强调了一种可能性，即可以消除耐受细胞，以防止从表型抵抗性亚群中发展出遗传抵抗性的治疗策略，并缩短治疗时间。
3. 确定治疗完成后复发风险高的患者[对研究对象进行治疗反应分层]
在治疗期评估治疗反应，对不同反应的患者进行分层,如PET-CT，Xpert循环数。可以帮助医生更好地了解哪些患者需要更长时间或更强效的治疗，并采取相应措施来预防结核病的复发。
4. 优先考虑有前途的药物组合[对研究对象进行治疗反应分层]
由于来自十个主要类别中已批准或正在临床开发中的三、四和五种药物潜在组合数量巨大，因此首要任务是开发一种理性预测最佳表现治疗方案的方法。
为了优先考虑方案组合药物的疗程，以最大限度地缩短治疗时间并杀死所有结核分枝杆菌，可以采取以下几个步骤：
（1）测量每种药物覆盖不同感染部位的效果如何。
（2）测量每种药物抑制或杀死每个分枝杆菌亚群所需的剂量。
（3）测量在典型给药间隔期间是否维持足够的浓度。
此外，可以使用算法将药物渗透到主要损伤部位、药物对疾病部位内和外细胞持久者的效力、宿主免疫力和在临床前模型中的功效等因素进行整合，以模拟损伤范围。这些步骤可以帮助医生更好地管理结核分枝杆菌感染，并提高患者的预后和生活质量。
5. 传统的临床试验的缺点
对活动性结核病的持久治愈的评估本质上是缓慢的，并涉及非常大的患者队列，随后需要长时间的跟踪。为此，提出了：
（1）自适应试验设计（Adaptive trial designs），简化和加速II期和III期临床试验，以评估不断增长的药物候选品管道。
自适应设计是一种替代传统随机对照试验（RCT）设计的方法。在传统的RCT中，患者根据一致的随机分配方案分配到对照组和干预组。在自适应试验中，观察和分析患者结果在预定的中期点，并可以根据这些观察实施预定的研究设计修改。这样可以更灵活地进行试验设计，并有可能更有效地利用资源。

• 优点包括：① 提高效率：自适应设计可以潜在地减少试验所需的样本量，以及完成试验所需的时间和成本。② 灵活性：自适应设计允许根据中期结果进行修改，这有助于优化研究设计并改善患者结果。③ 道德考虑：自适应设计可以最小化患者接受无效治疗或有害副作用的风险。
• 潜在的缺点：① 增加复杂性：自适应设计可能比传统RCT更复杂，这可能需要更多资源和专业知识来实施。② 偏倚风险：自适应设计的灵活性可能会增加偏倚风险。③ 监管挑战：使用自适应设计可能需要额外的监管审查和批准。
  

（2）利用算法（Algorithems），将in silico（硅片，意指电脑）、in vitro（体内）和in vivo（体外）数据联系起来的转化平台来优选方案（regimen prioritization）。


Fig. 细菌在抗生素作用下的不同反应。

• 在左侧，细菌暴露于抗生素后，一些细胞会死亡，而其他细胞则进入休眠状态。这些休眠状态的细胞对抗生素具有耐受性，并且可能会产生耐药性。
• 在右侧，通过使用新型“抗进化”药物来消除耐受性亚群中的耐受细胞，可以防止从表型上抵抗性亚群中发展出遗传抵抗性，并缩短治疗时间。
  

（3）为了最大限度地发挥自适应设计的影响并快速确定从II期到III期进展的药物组合，迫切需要预测长期结果的生物标志物（Biomarkers），但几十年来一直缺乏这方面的研究。
小 结
卢教授指出，需要采取加强监测和诊断、改进治疗方案、开发新药物和疫苗、加强卫生保健系统和社区参与，以及促进全球合作等综合性的方法来解决耐药结核病问题。同时，临床研究是解决临床问题的途径。需要采用新型“抗进化”药物来消除耐受性亚群中的耐受细胞，防止从表型抵抗性亚群（耐受）中发展出遗传抵抗性（耐药），并缩短治疗时间。还可通过自适应试验设计，简化和加速II期和III期临床试验，以评估不断增长的药物候选品管道。
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封面图片来自网络图文：王小虾

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