【感染科普笔记2023-10-19】邓子德丨“超级细菌”带来的挑战及对策

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讲者丨邓子德（中山大学附属第三医院）
整理丨茅一萍（徐州医科大学附属医院）
审核丨蓝雪0816
来源丨SIFIC 2023“全国感控与耐药感染”联合大会
细菌耐药被世界卫生组织列为全球十大公共卫生威胁之一，由于抗菌药物的滥用，出现了“超级细菌”，这导致临床感染及抗生素经验性治疗失败。在SIFIC 2023“全国感控与耐药感染”联合大会，中山大学附属第三医院感染性疾病科邓子德教授从“超级细菌”带来的挑战及对策等方面进行了介绍，分享如下。



一、“超级细菌”的流行状况与疾病负担
（一）名词定义

• 超级病原体（Super pathogen）：通常是指微生物对抗微生物药物的耐药性。
• 多重耐药微生物（Multi-drug Resistant bacteria， MDR）：对临床使用的3类或3类以上抗微生物药物同时呈现耐药的微生物。
• 多重耐药（Multidrug resistance，MDR）：对3类或3类以上抗微生物药物（每类中至少一种）的获得性（而非天然性）不敏感（中介或耐药）。
• 泛耐药（Extensive-drug Resistantce，EDR）：对除了1~2类抗微生物药物之外的所有其他抗微生物药物种类（每类中至少一种）不敏感，即只对1~2类抗微生物药物敏感。
• 全耐药（Pan-drug Resistantce，PDR）：对所有抗微生物药物种类中所有药物均不敏感。
  

（二）流行状况
微生物耐药是全球公共健康领域面临的重大挑战，WHO多年来呼吁各国重现微生物耐药问题，联合国大会、世界卫生大会、G20峰会等重要国际会议多次研究讨论微生物耐药问题。
2013年美国CDC公布了一份“2013年美国抗生素耐药性威胁”的报告，首次对18种已对抗生素有耐药性的细菌进行了评估。根据其对健康影响、经济影响、感染率、预计十年后感染率、传播难易度、尚存的有效抗生素、预防难易度7个方面因素，分为“紧急”、“严重”、和“值得关注”3个级别。
随后，根据该项报告我国罗列了常见多重耐药菌的清单，分别有耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）、耐万古霉素肠杆菌（VRE）、产超广谱β-内酰胺酶（ESBL）细菌、耐碳青霉烯类抗菌药物肠杆菌科细菌（CRE）、耐碳青霉烯类抗菌药物鲍曼不动杆菌（CR-AB）、多重耐药泛耐药铜绿假单胞菌属（MDR-PDR-PA）、耐碳青霉烯类抗菌药物铜绿假单胞菌（CR-PA）、多重耐药结核分枝杆菌（MDR/PDR-TB）。
2015年WHO发布《抗微生物药物耐药性全球行动计划》，建立了全球抗微生物药物耐药性和使用监测系统（GLASS）实施监测体系。2016年4月，美国首现最强抗生素耐药的大肠杆菌，其对粘菌素具有耐药性，预示着真正的泛耐药细菌出现。
（三）疾病负担

• “超级细菌”2013年美国芝加哥郊区医院发生美国历史上最大的一次内镜相关CRE感染爆发，导致10名患者感染、28名患者定值；2015年美国加州大学洛杉矶医院也发生内镜相关CRE感染暴发，导致2名患者死亡；2019年美国一名患者因研究性粪便微生物群移植，发生超广谱β-内酰胺酶（ESBL）的大肠杆菌侵袭性感染而死亡。
• “超级真菌”流行史2009年在日本患者外耳道分泌物中首次发现耳念珠菌；2015年在伦敦医院，50名患者感染念珠菌，其中9名为念珠菌感染的败血症；2016年美国发生念珠菌感染，造成至少13人感染，4人死亡；2019年我国发现18例“超级真菌”临床感染相关病例；2023年美国CDC发布公告，纽约市发现两例高传染性抗真菌药耐药的皮藓病病例。
• “超级流感”2017年耐药性监测显示，所有甲型H1N1和A（H3N2）亚型流感毒株均对烷胺类药物耐药，所有甲型A（H3N2）亚型和B型流感病毒均对神经氨酰酶抑制剂敏感。部分甲型株H1N1对神经氨酰酶抑制剂敏感度降低。目前烷胺类已经全部耐药，没有临床价值。
  2022年《柳叶刀》发表的一项系统性综述，是对抗生素耐药性（AMR）全球影响做出了最全面的分析。报告估计了204个国家和地区中23种细菌和88种细菌-耐药组合的抗生素耐药性负担。分析显示2019年AMR直接导致全球约127万人死亡，并间接导致约495万人死亡，使其成为全球第三大死因。预计到2050年每年将有1000万人死于微生物耐药。
  

二、“超级细菌”的传播与耐药机制
（一）名词定义
细菌耐药分为固有耐药和获得性耐药：

• 固有耐药：又称天然性耐药，是由细菌自身染色体DNA控制，由于细菌细胞结构与化学组成的不同，使其本身对某些抗菌药物天然不敏感。如大肠埃希菌对万古霉素天然耐药，链球菌对氨基糖苷类抗生素天然耐药。
• 获得性耐药：由于敏感的细菌发生基因突变或获得外源性耐药基因所产生的，是细菌后天获得的耐药技能。在与抗生素的对抗中，大部分细菌被抗生素杀死。一小部分细菌会开启对抗抗生素机制，通过基因突变或改变代谢途径获得耐药。此外，细菌之间科通过质粒、噬菌体与转座子等途径，将耐药基因从一种细菌转移到另一种细菌。
  

（二）耐药的主要机制

• 生物膜的形成生物被膜对抗生素的屏障作用，其特殊的生态环境使细菌对抗菌药物敏感性降低、抗生素的活性降低，同时促进表型突变株和耐药株的形成。
• 生成碳青霉烯酶β-内酰胺酶的生成是肠杆菌科对第三代头孢菌素耐药的最主要机制，其中碳青霉烯酶是最常见的β-内酰胺酶之一，其水解β-内酰胺环，使得抗生素不能与青霉素结合蛋白（PBPs）有效结合，干扰细胞壁的合成。
• 过表达外排泵外排泵过表达在鲍曼不动杆菌对替加环素或亚胺培南耐药中起着重要作用。主要机制是RND型AdeABC外排泵和OqxAB外排泵过表达导致肺炎克雷伯菌对替加环素的敏感性降低。
• 膜孔蛋白变化导致细胞膜渗透性改变细胞外膜上的某些特殊蛋白，是一种非特异性的、跨越细胞膜的水溶性物质扩散通道。其表达变化在耐药中发挥重要作用，如膜孔蛋白Ompk35和Ompk36缺失会导致肺炎克雷伯菌对碳青霉烯类抗生素耐药。
• 改变抗菌药物作用靶点MRSA主要的耐药机制是特有的mecA基因大量编码特殊的对β-内酰胺酶类抗生素低亲和力结合的PBPs，从而导致β-内酰胺类耐药。革兰阴性菌基因突变可导致DNA促旋酶或拓扑异构酶活性位点改变，引起喹诺酮类耐药。
• 产生药物钝化酶和灭菌酶。
  

三、“超级细菌”的检测、治疗与防控
（一）微生物的早期识别诊断

• 传统病原学分离培养。
• 分子检测技术。与传统微生物诊断相比，快速检测具有更快速鉴别致病菌/获得性药敏结果优点；传统技术结合分子技术能够缩短报告时间。
• 非靶向病原体检测技术。
  

（二）有效的抗感染治疗策略

• 现有抗菌药物的组合作用。
• 重新定位经典抗菌药物。药物的选择应基于最可能感染的病原菌、患者疾病的严重程度以及可能的感染部位。
• 研发新药物。WHO新药创新性评价指标：（与已有抗生素）无交叉耐药、新靶点、新机制、新种类。
  

（三）针对性的防控措施2022年5月5日，WHO发布Global report on infection preventions and comtrol详细概述了感染预防与控制（IPC）的全球报告的内容，该报告首次对各国如何实施IPC规划进行了全球形式分析，强调了HAI和抗菌药物耐药性对患者和医护人员的伤害。世界卫生组织《CRE、CRAB、CRPsA预防和控制指南》八项核心推荐措施：集束化的防控策略；手卫生；接触预防；主动监测；患者隔离；环境清洁；环境监测；医院范围内的监测、审查和反馈。
四、小结
“超级细菌”长期严重威胁着人类的健康和生命安全，临床治疗也长期面临着困境。人们对细菌耐药机制的研究提出了更高要求，明确细菌的耐药机制有利于发现新的药物作用靶点，对抗菌新药研发和临床治疗方案制定有着重要意义。邓教授给大家介绍了“超级细菌”带来的疾病负担与流行状况，对病原微生物发展进行了介绍，详细讲述了细菌耐药的机制，最后从检测、治疗与防控三个方面给出应对“超级细菌”的建议，为临床应对“超级细菌”指明了方向。
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封面图片来自网络图文：王小虾

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