【感染科普笔记2023-10-12】卢水华丨新时期结核病防治的思考

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讲者丨卢水华（深圳市第三人民医院肺病医学部）
整理丨杨瑞（湖北省疾控中心）
审核丨兰乖平（西安秦皇医院）/蓝雪0816
来源丨SIFIC 2023“全国感控与耐药感染”联合大会
结核病是一种慢性传染性疾病，结核病的传染渠道为呼吸道。经飞沫传播后，结核杆菌经过呼吸道侵入人体的脏器，最终引发结核病。人类与结核病的抗争史，也是医学进步的血泪史。结核病在威胁人类生命健康的同时，也助推了科技进步与技术创新。中国作为结核病高负担的国家之一，结核病与结核潜伏感染（LTBI）人群庞大，给我国结核病防控工作带来了巨大的挑战。人类最终是否能够战胜结核病，需要依靠大众的普识性、行动力与结核病科技创新利器的紧密结合。来自深圳市第三人民医院肺病医学部主任、国家感染性疾病临床医学研究中心副主任卢水华教授，从当前结核病防控面临的难点和问题、结核病防控的干预策略、新时代下的结核病筛查策略、关注结核共患病”等方面分析了我国结核病防控的关键点和可实行的结核病防控策略，同时为大家介绍了卢水华教授课题组的主要成员，分享了多年来的主要研究成果和业绩，带领大家共同展望今后结核病防控创新的发展方向。



一、当前结核病防控面临的难点和问题
我国结核病疫情居高不下，疫情防控刻不容缓，主要面临的困难和问题有以下方面：

• 结核病诊断困难。结核病传统诊断方法是影像学检查，诊断的准确性非常低，尤其是对于不典型病变，涂片检出率低，细菌培养时间太长。肺结核病原学检查的阳性率30%，儿童结核诊断率不足5%。免疫学诊断中的结核菌素皮试（TST）的特异性差，PPD抗原为Mtb和BCG共有，鉴别诊断价值不高；血清学诊断方法缺乏特异性抗原，特异性差。
• 耐多药结核治疗成功率低。主要的原因是中国耐多药结核病患者绝对数较多，结核治愈率很低，最低时期仅达41%，目前的治愈率53%；现阶段使用的短程孟加拉方案入组条件苛刻，用药数量繁多，副作用大，不适合我国国情；而标准的WHO治疗方案周期长，药物昂贵，患者依从性差。除此之外，我国约1/3的艾滋病患者合并结核感染，结核感染大大增加了艾滋病的治疗难度和花费，成为HIV感染者死亡的首要死因。
• 结核病预防手段欠缺。目前我国结核病预防手段较为单一，传统的卡介苗接种对结核病保护效果不佳；结核病预防性化学治疗需要连续坚持用药约270天，落实困难，患者依从性差。
  

二、结核病防控的干预策略
世界卫生组织在2015年提出了“终止结核病策略”(End-TB),其目标是2035年在全球终止结核病流行。但是如果按照我国现行的防控策略执行下去，我国到2035年无法达到世界卫生组织要求的控制目标。
为了实现终止结核病策略，首先需要优化检测技术，将分子诊断作为结核病的首选检测手段（WHO推荐），具有很好的公共卫生学意义。其次是转变防控策略，结核病控制要做到主动发现，调整以往“因病就诊”的发现方式，将被动筛查转向主动发现与被动筛查相结合的方式。结核病患者仍然采用现有的治疗方案。此外，需要更新和优化活动性结核病治疗方案和疫苗。
总之，需要把现行的所有的最佳实践整合完善，提高患者发现和管理水平，同时采用新的技术、新的药物研发、新的治疗方案，才有可能实现联合国可持续发展目标和世界卫生组织消除结核病的目标。
三、新时代下的结核病筛查策略
我国很多的结核病专家开展关于主动发现结核病患者相关的研究，如刘二勇等通过比较分析主动和被动发现患者在人口学、临床特征实验室检查等方面的特征，研究提示主动发现的患者病情未必轻，但是患者症状不明显。因此，主动发现对结核病患者的早期诊断具有重要价值。
越南开展以社区为基础的随机对照试验，实验组对15岁以上人群以Xpert进行痰检测的方法进行主动的筛查干预，持续3年；而对照组无干预措施，研究结果显示干预组菌阳患病率逐年降低，从389/10万下降到126/10万；对照组第4年的患病率为226/10万，干预组为对照组的0.56倍 (P<0.001) ，年递降率为15%。
日本采取政府主导、立法，在政策及财政等方面进行支持，遏制结核病。防控策略以主动发现传染源为主，也可发现一些潜伏期感染；其次预防性用药为辅，采取病原学检测和X线筛查进行干预；在全民范围开展干预，每年一次；时间上从1965年开始一直到2005年，持续了40年。该项措施的效果也是显著的，日本的结核病发病率及死亡率的持续下降，新发感染的数量也在逐渐减少。
综合分析当前最符合我国实际的结核病防控策略就是结核病诊治的关口前移，对传染源进行早诊断、早干预 (尤其是涂阳患者)；针对“真”潜伏感染者的干预，尤其是近期感染者和高危人群的干预。
四、加强不同领域之间的协作，共同关注结核共患病
2015年可持续发展委员会小组 (SDGs) 比较关注结核病防控工作，提出一个观点：非传染性疾病合并结核病是一个可预见即将到来的全球风暴。
WHO结核共患病合作行动框架包含五大内容：①合作、治理、问责制；②优质服务、全面分析；③行动规划、资源调动；④实施和扩大以病人为中心的服务观点；⑤加强监测、评估和研究。
结核病共患病，不仅是不同疾病的共存，也需要各学科共同管理，协同合作，加强对以病人为中心进行规划、服务、监管、评估、研究和责任制等方面的工作，尽快建立结核基患病的队列研究，根据循证医学数据制定符合我国国情的共患病临床实践管理指南，最终实现2035年终止结核病流行这一目标。
五、课题组研究成果和业绩介绍

• 研究提出结核的一体化综合防控策略，包含预防性疫苗、暴露后疫情、治疗性疫苗等创新研发，开展亚临床阶段的精准干预措施，研究设计一项两周的预防治疗方案和免疫治疗相结合的防控策略，正在进行注册研究；同时开展结核病诊断方面的研究，让今后结核病的诊断更便捷、更精准。
• 组织开展大型BCG预防潜伏性结核感染的队列研究，分析BCG接种对我国大学生潜伏性结核感染的影响及危险因素，研究结果验证了我国BCG接种后的免疫保护作用能维持到大学入学，BCG的保护作用可能对在来自农村地区的大学新生更为显著。
• 开创国内之先，牵头完成重组结核菌EAST6-CFP10变态反应原 (EC) 全国多中心临床研究（Ⅲ）期，是我国40年来在结核诊断领域研发的唯一的国家一类新药，通过了SFDA审批上市，进入WHO结核病诊断试剂评估列表，并于2022年获得WHO结核病指南推荐。
• 引领国际标准，在全球范围内首先提出并验证了基于类便样本的儿童肺结核诊断策略，于2021年被世界卫生组织结核病临床指南引用，作为该研究领域的主要临床证据。
• 系统创新，提出并组织实施结核感染免疫诊断分层解决方案。针对不同层级医疗机构的需求和特点，建立不同层级医疗机构结核感染免疫诊断整体解决方案。
• 进行前沿探索，提出对LTBI人群精准干预并转化预防用新药。
  

6.1结核的一体化综合防控策略


6.2结核感染免疫诊断分层解决方案
重组结核杆菌EC变态反应原皮试（IA）解决基层和社区结核感染早期快速诊断的需求：集PPD皮试与先进IGRAs优点于一体；经济；简便；敏感度高；特异性强。
国产IGRAs技术适宜在我国中小型医院推广：国产IGRAs多中心临床评价结果；与进口T-SPOT相比；诊断效率相似，但成本更低。
适合大型医院开展的结核感染精准诊疗技术-IA/IGRA与TB特异性新抗原联合使用，皮试及IGRAs均无法区分LTBI和ATB；筛选HBHA、LppZ、BfrB等新抗原；HBHA与IGRAs配合使用，可识别结核感染中的活动性结核病。
小 结
卢水华教授从当前结核病防控面临的难点和问题、结核病防控的干预策略、新时代下的结核病筛查策略、关注结核共患病等方面分析了我国结核病防控的关键点和可实行的结核病防控策略，同时为大家介绍了卢水华教授课题组的主要成员，分享了多年来的主要研究成果和业绩，带领大家共同展望今后结核病防控创新的发展方向，助力我国早日实现终结结核病的目标。
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封面图片来自网络图文：王小虾