【感染科普笔记2023-10-11】杜小幸丨院内耐药菌感染诊治的挑战及应对策略

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讲者丨杜小幸 （浙江大学医学院附属邵逸夫医院）
整理丨孙双凤（河南省洛阳正骨医院）/孙睿（四川省宜宾市第一人民医院）
审核丨 许缤（石家庄市人民医院）
来源丨SIFIC 2023 “全国感控与耐药感染”联合大会
耐药已成为全球日益严重的公共卫生问题，院内耐药菌感染的防治方面，“防”比“治”的意义更大。在实施DRGs和DIP以及集采等国家政策的背景下，医疗机构进行合理精准的抗感染方案的选择尤为重要。对临床医生而言，有两个方面的重要任务：一是要保证医疗安全，二是更精准地抗感染，选择合理的抗菌药物。浙江大学医学院附属邵逸夫医院感染科杜小幸教授用大量的循证证据为我们解读耐药菌感染的挑战及应对策略。



一、耐药菌感染的挑战及应对策略
（一）耐药已成为全球日益严重的公共卫生问题
  1.2020年全球抗菌药物耐药性和使用监测系统（GLASS） 报告，来自全球566个国家6000多个监测点数据显示，抗菌药物耐药国家数量创下新高，细菌耐药问题日益严峻。
  2.2019年，WHO将抗菌药物耐药列为全球十大卫生威胁之一。预计到2050年，耐药菌感染相关病死率将超过任何其它急慢性疾病 （包括心脏病和癌症），每年可能有1000万患者死于耐药菌感染。
  3.肠杆菌科细菌是临床重要耐药菌之一，且检出率逐年增加。临床医生应关注以大肠埃希氏菌、肺炎克雷伯氏菌、铜绿假单胞菌等为代表的G-菌的用药问题：
①多重耐药菌中约75%为G-菌，包括对三代头孢菌素和碳青霉烯耐药的肠杆菌、对碳青霉烯类耐药及多重耐药的非发酵菌。
②全球ATLAS监测及欧洲ERAS监测数据提示：大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌对碳青霉烯类、头孢菌素类的耐药率不断增加。
③多重耐药铜绿假单胞菌检出率不断增加，是导致院内感染高发的重要原因之一。ATLAS监测数据提示，全球铜绿假单胞菌耐药问题严峻；尤其在我国，多重耐药铜绿假单胞菌及耐碳青霉烯铜绿假单胞菌检出率相对较高。

（二）耐药菌感染疾病负担重
耐药菌感染显著延长患者住院时间、增加经济负担。我国一项针对多重耐药菌感染经济负担的研究显示：多重耐药菌感染患者中位住院时间为34天，显著长于非多重耐药菌感染患者的16天（P＜0.001）；多重耐药的感染患者总住院费用为220205.83元，显著高于非多重耐药南感续患者的93380.81元（P＜0.001）。
（三）严重影响患者生命，显著增加病死率，耐药菌感染疾病负担重
欧洲地区耐药菌感染疾病负担报告：耐药大肠埃希菌、耐药肺炎克雷伯菌、耐药铜绿假单胞菌等是对患者健康影响最严重的菌株。
一项针对大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌、铜绿假单胞菌和不动杆菌所致血流感染的非重复病例的回顾性研究结果显示: 耐药菌感染显著增加患者病死率，且随耐药性增强，患者病死率亦随之显著增加。
（四）优化抗菌药物的使用是减少耐药进展的关键
耐药已成为严重的全球健康威胁，且由于抗菌药物使用模式的原因，某些区域的耐药问题影响可能更为严峻，因此，亟待探询有效、安全的新型抗菌药物。
但目前新型抗菌药物研发缓慢，且当前用于治疗多重耐药铜绿假单胞菌、耐碳青霉烯类肠菌科细菌的抗菌药物数量极为有限。因此，合理使用现有抗菌药物、减少不适当的应用及过度使用有助于避免耐药的进一步发展。
（五）了解耐药菌的耐药机制将有助于选择适当的抗菌药物
产酶和生物被膜产生是导致G-菌耐药的两种主要机制。

• 产酶：广谱β内酰胺酶 （ESBLs）、头孢菌素（AmpC）β内酰胺酶、碳青霉烯酶是导致G-菌耐药的主要酶型。耐药G-菌可同时表达多种酶型，其中的金属酶不容忽视。肠杆菌科细菌耐药菌株常同时携带碳青霉烯类、氨基糖苷类、喹诺酮类、氯霉素、磺胺类等耐药基因，具有多种耐药机制，呈多重耐药的特点。一项针对我国台湾省G-菌耐药率的研究，采用多重PCR检测多重耐药（MDR）及泛耐药（XDR）G-菌的耐药基因，结果显示：G-耐药率不断增加，且呼吸道、腹腔、尿路等感染部位分离到的G-菌可携带多种耐药基因。
• 生物被膜：生物被膜通过多种机制导致细菌耐药。具有抗菌膜活性及与抗菌药物有协同作用的化合物可以抑制菌膜形成，提高药物敏感率。80%细菌感染与细菌生物被膜形成有关，被膜对抗菌药物的耐药性通常是游离菌的10～1000倍，是抗菌药物治疗失败的主要原因。
  

二、乙二胺四醋酸 （EDTA）抵御耐药挑战，助力抗菌药物增效
（一）EDTA的前世今生：从中毒管理到抗菌治疗

• 1945年 施瓦岑巴赫发明了乙二胺四乙酸 （EDTA）
• 1952年 EDTA作为一种疗效极好的金属螯合药剂，开始用于临床以治疗汞、铅等重金属中毒。
• 五、六十年前EDTA开始用于抗菌治疗：可以隔绝钙离子、镁离子、锌离子、铁离子，使细菌细胞壁变厚，从而使菌膜萎缩，达到抗菌治疗的目的。明显的抗菌和抗菌膜属性使其与不同抗菌剂结合时，合成后药物的抗菌能力得到显著增强。
  

（二）EDTA有效提高抗菌药物活性的机制
EDTA的抗菌作用在大量医疗微生物中的敏感性试验中被证实是有效的，包括G-菌、G+菌、酵母菌、变形虫和真菌等。

• G-菌的外膜是由疏水脂多糖相互作用和脂多糖蛋白质相互作用形成的，而二价阳离子，如镁离子是稳定负脂多被成分的寡糖链必不可少的条件，EDTA可以从G-菌的细胞壁中移除镁离子和钙离子，释放50%的脂多糖分子并且开放内部的磷脂膜，增加细菌内药物浓度，从而提高抗菌药物疗效。
• EDTA对酵母菌的抑制率主要也是通过膜上镁离子和钙离子络合度判定的，目前普遍认为，EDTA的抗真菌活性可能是通过抑制含铁细胞的微量铁和钙离子增长导致真菌死亡的，因为铁元素对于维护真菌的生命周期至关重要。
• 在低浓度条件下，EDTA可以通过抑制细菌的黏附阻止菌膜生长，抑制生长膜的进一步扩散。
  

（三）增加EDTA有效提高抗菌药物对产ESBLs菌的抗菌活性
一项探索恢复多重耐药细菌敏感性方法的研究发现：加入EDTA后，各抗菌药物对产ESBLs的肺炎克雷伯氏菌和大肠埃希菌的 MIC均有所降低，并恢复敏感性。由此可知，在各抗菌药物加入EDTA是一种治疗多重耐药细菌感染的新途径。
（四）增加EDTA同时还有助于减少产ESBL菌的细菌负荷
EDTA与抗菌肽对抑制G-菌协同作用研究提示：增加EDTA可显著降低产ESBLs大肠埃希菌的细菌数量。
（五）EDTA对金属β-内酰胺酶（MBL）也具有一定的抑制作用
MBL多见于铜绿假单胞菌、不动杆菌和肠杆科细菌，且近年来MBL在肠杆菌科中的检出率量明显上升趋势，除单氨类抗菌药物（如氨曲南）以外MBL可水解碳青霉烯酶等各种β-内酰胺酶类药物，但该酶可被EDTA或巯基类化合物所抑制。
对产NDM大肠埃希菌的研究发现：EDTA，拉托普利，依布硒琳，偶氮硫乙酰胺对细菌细胞中NDM表达具有抑制作用，且抑制剂浓度越高，抗菌药物的水解率则越低。小鼠模型研究发现：在产MBL的铜绿假单胞菌菌株中，添加EDTA可显著降低亚胺培南的MIC值：且与单药相此，添加EDTA后可显著降低产MBL的铜绿假单胞菌的细菌负荷，并显著增加小鼠的生存获益 （P＜0.05）。
（六）EDTA可有效抑制细菌生物被膜的形成

• 生物被膜几乎可以附着在任何生物或非生物表面上，导致难以根除的慢性感染；此外，细菌生物被膜具有极强的耐药性及免疫逃避性。金黄色葡萄球菌、粪肠球菌、肺炎克雷伯菌、铜绿假单胞菌、鲍曼不动杆菌等易形成生物被膜，从而导致临床耐药/难治。
• EDTA对于成熟的生物被膜同样具有显著的抑制作用：一项探讨EDTA等对鲍曼不动杆菌生物被膜的抑制作用的研究，结果显示 EDTA可显著抑制生物被膜的形成，且EDTA对于成熟的生物被膜同样具有显著的抑制作用，此外，EDTA的抑制作用随浓度增加而显著增加。
  

（七）基于EDTA配方的哌拉西林/他唑巴坦（特治星）可最大限度发挥药物作用
哌拉西林/他唑巴坦（特治星）新配方增加了乙二胺四醋酸二钠（EDTA）和枸橼酸-水合物，乙二胺四醋酸二钠有效提高药物对耐药菌的抗菌活性，枸橼酸-水合物可以稳定PH值，能最大限度发挥药物作用剂量，提升抗菌活性。
   1.EDTA配方使特治星抗菌活性较仿制品提高5～35%特治星与其他同类产品对致病菌MIC值比较结果显示：其他同类产品较特治星的抗菌活性降低了5% -35%。
   2.EDTA配方使特治星对产碳青霉烯类菌株亦保持一定的抗菌活性
   ①一项横断面研究，探讨临床分离多重耐药(MDR) 和产碳青霉烯类（CPE）肠杆菌科细菌的耐药性，结果显示：与MDR菌相比，产CPE肠杆菌科细菌的耐药率相对更高；与其它药物性比，MDR及产CPE肠杆菌科细菌对哌拉西林/他唑巴坦的耐药率均相对较低，分别为13.4%和50%。
   ②一项针对携带IMP基因耐碳青霉烯铜绿假单胞菌的研究，结果显示：与其它抗菌药物相比，耐碳青霉烯铜绿假单胞菌对哌拉西林/他唑巴坦的敏感率相对最高。
   3.他唑巴坦作为最强的酶抑制剂，与EDTA协同进一步提高特治星的抗菌活性。
   ①克拉维酸、舒巴坦、他唑巴坦三种β-内酰胺酶抑制剂化合物在结构上与青霉素相似：对A类β-内酰胺酶的菌株敏感有效（如：CTX-M和TEM-1、TEM-2和SHV1的ESBL衍生物），通常对B、C和D类β-内酰胺酶无效。与克拉维酸和舒巴坦相比，他唑巴坦的抑制常数 （Ki） 及IC50值相对更低，其抑制酶的活性则相对最强：且基于IC50值，舒巴坦对A类β-内酰胺酶抑制活性显著低于克拉维酸或他唑巴坦。
   ②以铜绿假单胞菌为例，我国CHIENT监测数据显示，自2005～2020年间，铜绿假单胞菌对哌拉西林-他唑巴坦的敏感率始终较高。
   4.EDTA配方使特治星治疗重度CAP的临床治愈率高于同类产品，哌拉西林-他唑巴坦原研药治疗重度CAP的临床治愈率显著高于仿制药 （P=0.0017）。
   5.特治星附加损害低，不易诱导耐药，便于临床长期应用
   ①一项针对某医院7年间哌拉西林/他唑巴坦用量及耐药情况的数据分析，结果显示：7年间，哌拉西林/他唑巴坦的总消耗量明显增多，但药物用量增加并未使MRSA、产ESBLs肠杆菌科细菌等耐药菌检出率显著增加，且二者呈负相关。
   ②另一项探讨哌拉西林/他唑巴坦短缺期间其它抗菌药物用量及耐药菌检出率情况的研究，结果显示：哌拉西林/他唑巴坦短缺后，抗G-菌药物的整体使用率无显著改变，而头孢吡肟、美罗培南、头孢他啶用量显著增加；哌拉西林/他唑巴坦短缺期间，VRE菌株检出率增加一倍，同时 CRE检出率增加75%。

小 结
耐药已成为全球日益严重的公共卫生问题，显著增加患者死亡风险及经济负担。优化抗菌药物的使用是减少耐药进展的关键，EDTA与抗菌药物结合有助于抵御耐药挑战，增强抗菌药物抗菌活性，提高临床疗效。将耐药菌防控与抗菌药物的精准合理使用相结合，才能有效抑制耐药产生，保障医疗安全。
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图文：王小虾