【感染科普笔记2023-9-25】吕晓菊丨MRSA血液持留感染的诊治策略

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讲者丨吕晓菊（四川大学华西医院感染性疾病中心）
整理丨张萌（大连市友谊医院）
审核丨秦海燕（昆明市第一人民医院）/蓝雪0816
来源丨SIFIC 2023“全国感控与耐药感染”联合大会
临床中血流感染病在治疗上极具有挑战性。耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）菌株可能在体内持留，而对抗生素表现出高水平的耐受性。传统抗生素对抗持留菌的效果有限，四川大学华西医院感染性疾病中心吕晓菊教授，在2023年全国感控与耐药感染大会上就MRSA的血液持留感染诊治策略，进行介绍。



一、总体概况
MRSA位列世卫组织高度威胁致病菌列表中，是全世界公共卫生的一个较大挑战。临床上MRSA来源广泛，是院内感染及社区感染的主要病原菌之一，其致病力强，传播途径广泛。同时，MRSA在人体内可以形成生物膜，从而导致治疗困难。CHINET数据显示，甲氧西林耐药金葡菌的耐药率，从以前的百分之五六十慢慢降到现在不到百分之三十。这归功于全国感染界同仁们的努力，显示出医院感防控还是非常重要的。但是数据同时也显示，耐甲氧西林凝固酶阴性的葡萄球菌仍然是一个严峻的问题。
MRSA造成的最严重的感染就是血流感染。其中最复杂的是持留感染。临床上常见的问题是患者第一次血培养后，何时再做血培养？需要反复做血培养吗？从分类表中可以看出，当病人血中培养阳性后，可通过多次血培养来判断感染类别。
表1  MRSA血流感染（BSI）类别


二、MRSA血流感染
（一）血培养要求
有文献指出，当病人初始血培养阳性后，24/48h再次血培养，若为阳性，则应高度注意是否为持留感染，若为阴性，还应注意病人是否有其他的免疫抑制的状态、迁徙病灶等等。若为持留感染，那么3～5d要再次血培养。这似乎与我们平时的认知有一定的差异，也值得我们继续探究。实际上，在临床面对患者，都是个体化治疗，如果病人反复血培养阳性，就需要调整治疗方案，不能长时间按照初始方案持续治疗。



2023年发表在Antibiotics上的一篇MRSA血液持留感染的综述和重庆医科大学附属儿童医院分析本院患者后提出，金黄色葡萄球菌败血症患者，如果初期治疗方案不合理，就容易造成持留感染。
（二）Persistent MRSAB诊断五定原则

• 临床-定性：临床流行病学史、症状体征相应的功能性、影像学检查、炎症标记物等等都会提示，但特异性差，因此定性较难。持留感染中，血中白介素10（IL-10）的升高可能是一个警示性的指标，有条件可以关注。
• 查病原学-定因：尽早进行，适时复查，反复做培养。
• 系统-定位：定位首先是考虑血流感染，但可能还同时合并多器官的损害，呼吸、泌尿、腹腔、中枢等多器官的感染，包括播散性感染。
• 感染程度-定度：确定感染程度,定植、污染、轻中重危重。血液持留感染一般为中度以上。
• 定来源：判断感染来自社区还是医院？是内源还是外源？这是一个系统工程，是医生、护士、检验师、影像师、药师、院感等所有人员团队的teamwork。
  

（三）Persistent MRSAB时间定义
不同的研究、专家对持留感染在时间上定义不同，现在并没有共识，21世纪初期Fowler等定义Persistent MRSAB为血培养阳性≥7d，最近的一些报告建议修改为血培养阳性≥2d，但是也有专家认为≥5d为持留感染。所以这个值得大家好好关注一下，如何定义。
另有一项对100多个临床药师的调查显示，27个人认为3d，53人认为4～6天，26人认为7天以上。故感染临床药师对于血液MRSA的持留感染的认识也不同。
综上，使用抗生素后2～7天血培养均依然是阳性的，考虑是持留感染。所以在临床，有的病人不能只做一次血培养，若培养金葡菌阳性，如果没有较好的初始治疗，后续约8%-39%会出现持留感染，因此仍然要关注后续的培养结果。
（四）Persistent MRSAB危险因素
MRSA血液持留感染危险因素，包括了宿主、临床因素以及病源的变化。

• 宿主相关危险因素：宿主发生DNMT3A基因突变，会导致血中IL-10水平升高，则提示可能发生血液持留感染。
• 病原相关危险因素：金葡菌在体内发生不同的变化，也会促成持留感染，包括：（1） 附属基因调节了功能失调。（2） 毒力因子产生变化。（3） 血流感染分离菌生物表型改变，如小菌落突变株（SCVs）。（4） 抗菌药物耐药性。（5） 金葡菌对万古霉素敏感性降低，对万古霉素异质性中介。
• 临床危险因素：汇集不同学者的总结，持留感染临床因素包括血管内置管、血管假体，迁徙病灶以及慢性疾病、播散性感染等。可以说造成持留感染的因素很多，我们要仔细搜寻患者。
  

（五）感染病治疗原则
1. 人：关注患者个体自身特点包括年龄、免疫功能状况、肝肾功能状态、病理生理状态、经济情况、依从性等。
2. 菌：可能的病原菌、明确的病原菌（定植、污染、致病）、传染性致病性、对药物的敏感性/耐药性、单菌/复数菌等。
3. 病：关注疾病复杂程度，感染部位、感染严重程度、有无感染病灶与植入物、初始治疗效果、发生感染迁徙、死亡风险、有无治疗前景等。
4. 药：考虑药物的制剂类型、PK/PA、不良反应、药物相互作用、药物浓度监测、全身与局部用药、DDD、价格等。因此，临床上治疗持留感染涉及的范围比较广泛。
（六）Persistent MRSAB治疗的三大支柱
1.病灶搜寻与处理
病灶处理是第一位的，临床诊断MRSA-BSI应积极寻找可能的原发感染源和迁徙感染灶，及时处理原发感染灶和迁徙性感染灶是MRSA血流感染治疗成功的基石。对合并皮肤软组织脓肿、肺脓肿、肝脓肿、化脓性关节炎、感染性心内膜炎等MRSA-BSI患者，在应用抗菌药物的同时应尽早、充分引流或外科手术。合并导管相关性（CA）MRSA-BSI者，应每日评估可否拔除导管，对经评估短期内无法拔除的导管应尽早更换。如长期留置中心静脉导管的患者出现突发寒战高热或发现感染性血栓及感染性心内膜炎，应立即拔除中心静脉导管。
不同原发感染灶所致MRSA-BSI危险程度及病死率有差异：


MRSA-BSI若不能尽快明确感染原发病灶，病死率高 (39%～67%)，首先明确后有利于尽早清除原发病灶如各类脓肿应尽早引流，CA-BSI应尽早移除或更换导管，助減少广谱抗菌药物应用，减轻脓毒症及感染性休克的严重程度、显著降底病死率。另外，明确MRSA-BSI来源则有助于结合感染部位，药物穿透力合理使用抗菌药。
迁徙病灶增加诊治难度：①MRSA分泌Hla毒素与内皮细胞解整合素金属蛋白酶10受体结合，特异性破坏血管内皮生理屏障功能。②MRSA-BSI较其他葡萄球菌者更易致迁徙病灶。③MRSA-BSI来源和去路可相互转化，迁徙病灶诊治难。④隐匿脓肿、化脓性关节炎及感染性心内膜炎等迁徙病灶需及时发现并尽早引流或外科手术干预。⑤MRSA-BSI+迁徙病灶=cBSI或Persistent MRSB，需延长抗菌药物疗程，且治疗难度明显增加。
案例：一名中年女性患者，有糖尿病基础，CKD五期，慢性胰腺炎做手术后血流感染，反复血培养MRSA，找不到原因。之后通过CT、磁共振发现上腔静脉有血栓，外科手术取栓，约五厘米，血栓中有金葡菌，这提醒大家，除了常见病灶以外，菌栓常常被临床忽视。及时处理病灶，可以明显改善患者预后。
2.抗菌药物治疗
药物的可及性；特别提到需要感染科医生会诊，帮助调整用药方案。CHINET数据表明MRSA对抗菌药的耐药率高于MSSA,但除外复方磺胺甲恶唑(6.4%，%12.4%)；葡萄球菌对万古霉素、去甲万古霉素、利奈唑胺、康替唑胺、替考拉宁、替加环素和利福平高度敏感。有研究表明过去万古霉素加庆大霉素或利福平的用法并无治疗优势，目前一线用药万古霉素推荐MIC≤1mg/L时应用，若MIC≥2mg/L则换药，可用利奈唑胺、达托霉素替代万古，万古/达托+头孢罗膦在挽救治疗具有优势，但我国头孢罗膦仍未上市。未来有应用前景的药物如头孢比普，以及其他的治疗用药如达巴万星、抗菌药+抗葡萄球菌溶血素、抗菌药物+噬菌体等。
中国大陆目前临床可及的抗MRSA药物如下：糖肽类：万古霉素、去甲万古霉素；环指肽类：达托霉素；恶唑烷酮类：利奈唑胺、康替唑胺、特地唑胺；四环素类：替加环素、依拉环素、奥马环素；β-内酰胺类目前提出可以联合达托霉素或万古，但国外研究似乎没有优势。
迄今万古霉素是治疗MRSA-BSI的一线抗菌药，但对MRSA的MIC漂移及耐万古霉素MRSA（即VRSA）的出现，其治疗MRSA血流感染的失败率高达31%-52% ，长期应用易致肾损伤，需从治疗时间、治疗剂量、监测万古霉素血药浓度并关注MRSA的MIC等多方面优化万古霉素使用方案。
达托霉素是指南推荐的治疗MRSA-BSI的一线药，对繁殖期MRSA具有良好杀菌活性，可穿透生物被膜，对静止期MRSA亦有较强的杀菌作用，可抑制mecA基因表达。治疗感染性心内膜炎成功率右心IE91%，左心IE89%，双侧心IE86%，均有较好效果。但不推荐单用于肺部感染所致的MRSA血流感染，因其可被肺表面活性物质灭活。不推荐用于MRSA血流感染所致颅内感染，因其较难通过血脑屏障。达托霉素存在MRSA耐药风险。
恶唑烷酮类的目前我国以经上市，临床应用是要仔细对照说明书或其他相关资料。
表2  利奈唑胺、特地唑胺、康替唑胺对比






国外对临床药师对治疗Persistent MRSAB认识的调查显示，用药方面达托霉素排第一位，其次是达托+头孢罗膦，万古霉素排在后面。此点看出不同国度用药习惯存在差异。另外用药时长方面，不同情况用时不同，最长的为血管中有假体植入的情况。
综上，抗MRSA药物用药疗程应根据感染部位、感染类型、病情严重程度及对治疗反应等多方面进行综合评估，部分指南推荐，对血培养阴性后非复杂MRSAB仍需用药至少2周，复杂MRSAB仍需用药≥4～6周。MRSA脓毒症持留、血培养持续阳性被认为是MRSA血流感染治疗失败的表现，需重新评估感染部位、病原菌、抗菌药及机体免疫功能、寻找可能的失败原因，并予个体化优化治疗。
3.观察与随访：重新再做血培养，病灶的再评估，方案的再调整等等。
小 结
MRSA感染在临床比较常见，其特点是容易引起迁徙病灶，如果出现血液持留，治疗起来难度比较大，危害也比较大，有的甚至会导致新一轮迁徙病灶。所以现在，在国内药物可及的情况下，万古霉素和达托霉素是一线用药，恶唑烷酮类等其他的可以作为后位推荐，但要注意相关不良反应。另外，病灶的搜寻和及时的处理非常关键。
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封面图片来自网络图文：王小虾

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